脑干胶质瘤（BGs）是一种异质性，主要发生在儿童中。它们可以根据解剖学和临床行为分为几组：弥漫性脑桥脑胶质瘤（DIPG），外生性髓质胶质瘤和结肠胶质瘤。DIPG是最常见的BG。发病年龄中位数为6.5年，中位生存期不到1年。患有DIPG的成年人存活时间更长，表明与儿童相比，肿瘤的侵袭性和生物学差异较小。患者出现颅神经功能障碍，长期征象或共济失调，无论是孤立的还是组合的。磁共振成像显示占据大部分脑桥的浸润性病变，并且对比度增强通常不显着。标准治疗是分次放疗。已经鉴定了血小板衍生的生长因子受体α和表皮生长因子受体突变。在临床试验中正在评估这些生长因子受体的抑制剂。外生性髓质和顶盖胶质瘤是相对惰性的肿瘤，通常可以在没有治疗的情况下密切关注。

 

　　脑干神经胶质瘤（BG）是在脑干内出现的原发性神经。在大多数情况下，该术语指的是a脑桥高度侵袭性肿瘤，但它可用于脑干其他地方出现的肿瘤。根据最新的美国中央脑肿瘤登记处（CBTRUS）报告，所有胶质瘤中有4.2%局限于脑干。在儿童中，BG占原发性脑肿瘤的20%或更多。由于肿瘤行为和患者临床过程因脑干定位而不同，因此习惯上将BG在解剖学上归类为弥漫性脑桥脑胶质瘤（DIPG），外生性髓质胶质瘤和中脑或顶端胶质瘤。

 

　　弥漫性内源性脑桥胶质瘤

 

　　DIPG发生在所有年龄组，但在儿童中占主导地位。儿童诊断的中位年龄为6-7岁肿瘤具有侵袭性，大多数儿童的生存期不到1年。由于它们具有浸润性和脑干定位，因此DIPG不适用于手术切除。患者通常以脑干综合征出现，包括颅神经功能障碍，长道标志和共济失调，无论是孤立的还是组合的。症状通常发作迅速，确诊前持续时间短（1-2个月）。有和没有静脉造影剂的磁共振成像（MRI）是选择的诊断程序。MRI上的典型外观是浸润性T2/液体减弱的反转恢复高信号病变，占据三分之二或更多的脑桥，经常横向延伸到小脑脚和小脑半球，并且通常垂直延伸到中脑和髓质。

 

　　对比度增强通常不是一个突出的功能，仅占肿瘤体积的0-25%。可能存在坏死;然而，囊肿是罕见的。通过扩散加权MRI成像的水的受限扩散通常不存在。通过先进的神经影像学，DIPGs具有低灌注（低脑血容量），磁共振波谱显示胆碱水平适度增加和N-乙酰天冬氨酸水平降低。DIPG的磁共振外观在成像方面具有如此特征，因此在大多数情况下组织活检是不合理的，因为伴随的发病风险和缺乏治疗价值。然而，由于缺乏肿瘤组织，DIPG的分子表征现在才刚刚开始。

 

　　病理学和分子特征

 

　　由于缺乏活组织检查，大多数关于DIPG病理特征的知识来自尸检研究。在38例DIPGs的临床病理学研究中，肿瘤类型为胶质母细胞瘤（GB）32例（84%），间变性星形细胞瘤5例（13%），星形细胞瘤1例（3%）。Ki-67和增殖细胞核抗原的增殖细胞指数分别为8.0-45.4%（平均20.4%）和14.7-83%（平均37%），分别基于单核苷酸多态性（SNP）的一系列DIPGsDNA微阵列分析显示，36%的DIPGs在血小板衍生生长因子受体α（PDGFR-α;4至18个拷贝）中有所增加，均显示PDGFR-α表达。在三种情况下鉴定了聚（ADP-核糖）聚合酶1的低水平增加。[10另一项针对43种DIPGs的基于SNP的DNA微阵列研究显示，该基因的焦点扩增在该基因内在一系列的11个DIPG中有6个（55%）确定了24-67%成人GB中存在的突变。基于这些遗传异常，目前的临床试验正在研究针对PDGFR-α和EGFR的靶向治疗。类似地，在近50%的DIPG中观察到的H3F3A/ATRX-DAAX/ALT复合物中的突变也可能代表儿科DIPG的新分子靶标。

 

　　初步治疗

 

　　DIPG的标准治疗包括外部束放射治疗（RT），其在约6周内以分数给予，总肿瘤剂量为60Gy。先前的一项研究证明，超分割的RTschedule无法将肿瘤递送剂量升级至72Gy。大分割RT计划（超过3-4周）可用于减轻治疗负担而不影响总体生存。由于DIPG迅速致命，大多数儿童不能长期存活以表现延迟晚期的RT并发症。因此，立体定向放射外科，强度调制RT或质子束RT的益处是不确定的，但在复发环境中的选定患者中可能是有效的。为了改进标准RT，已经研究了各种辐射敏化剂（如铂类，依托泊苷和亚硝基脲）。使用标准或节拍剂量的替莫唑胺（TMZ）的并发RT无法提供益处，尽管它在成人幕上GB成功。并发拓扑替康的使用同样令人失望。儿童肿瘤组使用强效放射增敏剂motexafin钆与分次RT（总共54Gy，30个分数）进行了第2阶段研究。与历史对照相比，添加motexafin钆没有任何益处。各种化学治疗策略，包括RT前化疗，RT同时化疗和辅助化疗，已被用于希望提高生存率。迄今为止，没有任何药物或方案比单独使用RT提高了存活率。TMZ在儿童其他高级别胶质瘤中有益，在多项DIPG2期研究中失败。给出了作为II期临床试验的一部分而被研究用于DIPG初始治疗的药剂的概述，进展时的治疗对于DIPG没有标准疗法，在RTas临床研究之后未能确定具有抗血管瘤活性的方案。DIPG已被纳入多个小儿脑肿瘤临床试验，研究使用单药（PCNU，异环磷酰胺，卡铂，口服依托泊苷，thiotepa，拓扑替康）或多药（8合1;5氟尿嘧啶，洛莫司汀，羟基脲，6-巯基嘌呤;MOPP;异环磷酰胺，依托泊苷，美司钠;顺铂，胞嘧啶阿糖胞苷，依托泊苷）化疗方案。尽管缺乏放射学反应表明这些药物通常无效，但这些研究中少数DIPG患者排除了疗效证明。贝伐单抗联合伊立替康治疗复发性DIPG的最新研究显示疗效最低。沃尔夫等人。报道了MD安德森癌症中心在进展中治疗DIPG的经验的回顾性研究。他们确定了31名在31种不同方案中接受26种不同药物治疗的患者。最常用的选择是依托泊苷，贝伐单抗，伊立替康，尼妥珠单抗，丙戊酸和另外的RT。额外的RT导致最高的放射学反应率（4/7）和最长的无进展生存期。

 

　　有针对性的治疗

 

　　乐观的是，基于DIPG分子特征的靶向治疗将是选择肿瘤的有效策略。给出了使用靶向疗法治疗DIPG的1期和2期临床试验的总结。迄今为止，尽管少数患者的无进展生存期长得惊人，但结果却令人失望。吉非替尼和RT治疗后，3名患者在确诊后超过36个月没有进展。大多数研究没有富含已知具有感兴趣的分子异常的患者。为了获得用于分子表征的组织，立体定向穿刺活检将在DIPG的管理中发挥越来越大的作用，尽管肿瘤异质性和取样问题使其效用复杂化。积极学习协议正在收集脑脊液，血清，尿液和肿瘤组织，以分析它们的全基因组RNA表达模式，蛋白质组学分析和全基因组分析。由Kieran领导的一项正在进行的临床试验是使用活检组织将患者分配到治疗组-（1）贝伐单抗，RT和厄洛替尼，（2）贝伐单抗和RT，（3）贝伐单抗，RT和TMZ，和（4）贝伐单抗，RT，厄洛替尼和TMZ-基于分子标记EGFR和启动子DNA修复酶O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶的甲基化状态。正在研究用于治疗DIPG的其他靶向药物包括贝伐单抗，crenolanib，西仑吉，vandetanib，达沙替尼，克唑替尼和西妥昔单抗。

 

　　免疫治疗

 

　　各种疫苗方法正在评估其他高级别胶质瘤，包括自体肿瘤裂解物脉冲树突状细胞疫苗和肽疫苗。考虑到需要将肿瘤裂解物用作肿瘤相关抗原的来源，在DIPG中使用树突细胞疫苗是有限的。目前有两项正在进行的2期DIPG疫苗研究：使用已建立的脑肿瘤起始细胞系GBM-6作为抗原来源和EGFRvIII肽抗原疫苗的肿瘤裂解物疫苗。

 

　　中脑Tectal胶质瘤流行病学和诊断

 

　　与高度恶性的DIPG相比，中脑顶盖胶质瘤通常是低级星形细胞瘤，其遵循相对良性的过程。肿瘤通常在儿童时期被诊断出来，尽管很少发生在成人身上。诊断时的平均年龄为7-10岁。由于肿瘤与脑导水管的接近，与这些肿瘤相关的症状包括来自阻塞性脑积水的颅内压增加，这是最常见的表现方式。或者，在头痛，头部创伤或其他无关的神经系统症状的检查中偶然发现肿瘤。在MRI上，肿瘤表现为T1低信号，T2高信号病灶位于中脑顶盖;静脉造影剂给药后的增强存在于少数肿瘤中。鉴于成像的外观，中脑顶盖胶质瘤有时被称为铅笔神经胶质瘤，因为肿瘤是柱状的，长轴与导水管周围灰质平行。世界卫生组织（WHO）I级或II级星形细胞瘤是中脑顶盖中最常见的病变，但较少的实体包括高级星形细胞瘤，少突神经胶质瘤，室管膜瘤，神经胶质瘤，成神经管细胞瘤，原始神经外胚层肿瘤，转移瘤和其他病变如血管畸形（血管瘤，海绵状瘤），脓肿，错构瘤，肉芽肿病和导水管周围狭窄。

 

　　低级星形细胞瘤

 

　　脑水肿的治疗通常是必要的，因为大多数患者因输水管狭窄而出现阻塞性脑积水。通过植入脑室腹腔（VP）分流术或通过内窥镜第三脑室造口术手术治疗脑积水。

 

　　内镜下第三脑室造口术是首选，因为在手术过程中可以获得活检，并且可以消除VP分流术（器械感染，脑脊液过度引流，硬膜下积液和分流功能障碍）的并发症。由于中脑顶盖胶质瘤的典型良性病程，大多数患者可能会接受连续MRI，无需治疗。放射学肿瘤进展发生率为15-25%。为了最好地确定肿瘤复发的治疗方法，建议在肿瘤进展时进行活检。关于肿瘤复发，建议采用分次外照射RT治疗低度恶性星形细胞瘤;大多数患者的长期预后仍然很好。中位无进展生存期和总生存期延长至大多数研究的随访期（中位随访时间范围为4-10年）。如果一个在复发时证实了高级别胶质瘤，最常使用基于烷化剂的化学放射疗法的挽救疗法。

 

　　外生性髓质胶质瘤

 

　　髓质脑干肿瘤通常是由MRI定义的局灶性或背侧外生的，尽管它们很少是弥漫性的。在罕见的弥漫性延髓BG中，该行为概括了DIPG的行为。外生性BG通常来自室管膜下神经胶质组织。年轻患者阴险地存在未能茁壮成长，而年长患者表现出颅内压增高的症状。经典的成像外观是一个划分良好的肿瘤，主要位于第四脑室;在大多数肿瘤中观察到造影剂给药后增强。几乎所有的外生性髓质胶质瘤都是低级别胶质瘤，世卫组织I级星形细胞瘤（毛细胞星形细胞瘤）比WHOII级星形细胞瘤更常见。病人课程相对良性。

 

　　如果发生进展，肿瘤生长通常沿着阻力最小的路径进行，最常见的是进入第四脑室或周围的水池。无症状的患者可以接受连续MRI检查，无需治疗。手术切除是有症状病例的首选治疗方法，有些人需要进行脑脊液转流（VP分流）。最大肿瘤保留神经功能减阻是手术的目标。一个系列的5年生存率为100%。

 

　　成人脑干胶质瘤

 

　　脑干胶质瘤占成人颅内肿瘤的比例不到2%。在一项回顾性研究中，19名成人（中位年龄40岁）患有BG-13桥脑（68%），两名中脑顶盖（11%）和四名颈髓连接（22%）-中位生存期和5年生存期率为54个月（范围3-98个月）和45%，表明该疾病的侵袭性可能低于儿童。大多数患者接受分次外照射RT治疗。另一系列48名成人（平均年龄34岁）患有BG（60%脑桥，25%髓质和15%中脑），结果相似;中位生存期为5.4年。绝大多数患者（94%）接受分次RT治疗。确定了六个有利的预后因素：年轻（不到40岁）;症状持续时间超过3个月;卡诺夫斯基的表现状况超过70%;成像时没有造影剂增强或坏死;和低度恶性肿瘤。在这个系列中，BG被分为三类：成人弥漫性内在低级BG;成人恶性BG;和局灶性中脑BG。成人弥漫性内在低级BG（该系列成人脑干胶质瘤病例总数的46%）在成人的第三个十年中出现。症状持续时间超过3个月，有时在诊断前几年。孤立的面部麻痹伴半身是最常见的长期呈现综合征。大多数这些肿瘤在MRI上的pontomedullary区域中表现为浸润性、弥漫性、非增强性病变。RT显着改善了21例患者中的13例（62%）的临床神经系统状态。在肿瘤复发时，27%的患者发生了以对比增强为特征的假定的间变性转变。中位总生存期为7.3年。成人恶性脑干胶质瘤（占总数的31%）发生在老年患者（15名患者中的10名患者中超过40岁）。在大多数患者中，起效快，并且表现状态受损。诊断时出现对比度增强（15/15）和坏死（10/15）。所有肿瘤都有病理检查发生变形的证据。治疗相对无效，因为仅有两名患者在转诊后有所改善，中位总生存期为11.2个月。患有局灶性中丘脑胶质瘤的患者（占所有BG的8%）具有惰性病程。脑积水是唯一的表现综合征。所有患者在最后一次随访时都活着（更多一名患者超过5年，三名患者为8年）。

 

　　该研究的结果表明，可以跟踪成人的弥漫性、浸润性，非增强性脑干肿瘤CurrNeurolNeurosciRep没有活组织检查治疗。症状性患者应接受RT治疗，可以密切跟踪局灶性中脑顶盖肿瘤而不进行治疗（临床上适当的病例除了脑积水）。成人中对比增强和坏死性脑桥肿瘤应考虑进行活组织检查并接受RT或放化疗。

 

　　结论

 

　　DIPG患者的预后仍然令人沮丧。与已经鉴定出活性化学治疗剂的其他恶性神经胶质瘤相比，RT仍然是唯一有效的治疗方法。未来的进步将通过改善肿瘤生物学知识来实现，这需要获得肿瘤组织。虽然目前缺乏治疗益处，但立体定位针活组织检查提供了进一步了解这些高度恶性肿瘤的分子特征的机会，并且应该越来越多地用作临床试验的一部分。

 

　　与DIPG相比，顶端中脑胶质瘤和外生性髓质胶质瘤的预后相对较好。尽管这些肿瘤可能与显着的发病率相关，但是在相对较少的病例中发生肿瘤进展。未来的研究应该被设计为澄清应该及早治疗哪些顶盖中脑胶质瘤和外生性髓质胶质瘤，并确定最佳治疗方式。通过对进行活组织检查的患者和死后研究中获得的肿瘤组织进行分子表征，有必要进一步了解这两种肿瘤类型的生物学。