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胶质瘤中p53的功能失活

P53肿瘤抑制基因在30%胶质瘤中发生突变。总的来说,大约一半的散发性肿瘤缺失一个P53等位基因并在保留的等位基因小有点突变。胚系P53突变与L5FrMument综合征有关,该综合征表现为早年发生...
  P53肿瘤抑制基因在30%胶质瘤中发生突变。总的来说,大约一半的散发性肿瘤缺失一个P53等位基因并在保留的等位基因小有点突变。胚系P53突变与L5—FrMument综合征有关,该综合征表现为早年发生的乳腺癌、脑肿瘤及肉瘤:在散发性及家族性肿瘤中这种高频率发生的遗传性突变强调了P53在调控正常细胞稳定性方面的重要性,当此过程被破坏则发生肿瘤:与此发现有关的是.过去10年的广泛研究已经表明,p53是一种转录因子,调控着与细胞周期调节、细胞凋亡、DNA修复及血管形成有关的基因表达。P53在细胞内的这个作用及其调节功能已经有许多文献叙及。本文将首先介绍P53功能。重点放在胶质瘤中P53功能失活的三个机制上,即p53突变、Mdm2激活及病毒蛋白。最后,本文将讨论在胶质瘤中P53基因修复治疗。
 
  在正常情况下,细胞P53蛋白半衰期很短。首先,P53蛋白被稳定及活化以应答许多细胞应激反应.如DNA损伤、缺氧、致瘤性刺激。然后,活化的P53蛋白作为一个转录因子,与特异性的DNA结合元件结合,并促进下游具有多种功能的靶基因表达,如细胞周期阻滞、凋亡、血管生成,P53基因激活的参与细胞周期阻滞的基因包括p21/WAF1/Cip1.其蛋白产物为细胞周期的负调节因子,阻止细胞从GI期到S期的转换;而gadd45及14—3—3。所编码的蛋白参与调控G2—M期的转换。P53的靶基因能诱导凋亡,编码三组蛋白:线粒体蛋白(内B以、Noxa、PUMA及p53AIPl编码)、细胞膜蛋白(由Kmer/DR5、rds/APo—I及PERP编码)及细胞浆蛋白(由PIG及P1DD)u编码)。BAX调控细胞色素C的释放,它与APa4—1结合.从而在凋亡过程中激活半肮天冬酶9及下游效应的半胱天冬酶,Noxa和PUMA成员利用其有活性的D113结构域与bcl—2家族成员相互作用、而PUMA的表达导致细胞生长抑制并快速诱导凋亡。DNA损伤应答反应时.P53AIPl由磷酸化p53(Ser—46)所诱导。Kmer/0R5及Fas/APO—1属于肿瘤坏死因子(比mrnMr。slsfacfactor,TNF)受体家族,参与半胱天冬酶激活:PERP是一‘种脑膜蛋口.可引起成纤维细胞死亡。PIG是在——个大肠癌细胞系中被P53所诱导而产生的.齐氧化应激反应时可引起凋亡。PIDD,其表达可被伽马射线照射加强,是P53依赖性D州A损伤/应激反应通路的一个组成成分。血小板反应蛋白1(throm—b。sP。nn,1,TqPl)及脑特异性血管生成抑制因子1(Lroin—P‘ciflcangl。C’Mes山nhlLltorl,BAll)都是由p53激活的血管生成抑制因子。最近,也有报告指出P53可激活邢N的转录,而REN是在多形性胶质瘤母细胞(GBM)及其他癌症中常常缺失的抑癌基因。就如我们在其他章节中详细描述过的,PTEN是P13K和AKT细胞增殖通路中的主要抑制因子。正如所有这些研究所表明的那样,通过这些下游基因的介导,p53调控着正常细脑自稳的关键方面。
 
  Mdm2调控的p5幼能
 
  很多因素调控p53的功能,但最为人知的是mdm2.它与p53蛋白结合并通过几个机制减弱F53的功能。机制之一是当mJm2结合于P53的氨基末端,可通过阻断其共活化物,如cREB—结合蛋白(cBP)或其结构同源物P300来抑制P53的激活。癌基因诱导的pt4A汉F可抑制mJm2功能并激活P53。另一方面,P13K及AKT的激活能促进mdm2转运人细胞核,与p53形成复合物而使p53功能失活。通过抑制P13K及AKT、PmN使mdm2保留在脑浆,这样可维持I153活性。
 
  有趣的是.mdm2也控制p53的脑核定位。当微管和分子运动纤毛蛋白相互作用时,p53被转送人胞核。N末端微管结合域与纤毛蛋白相互作用以应答细胞应激。而p53的c末端核定位信号负责其转入核内功能。核的信号输出也存在于P53的C末端及N末端。然而mdm2是负责p53从胞核到脑浆的具体输出。它首先使p53泛蛋白化。mdm2RING指域在P53由胞核输出的过程中起重要作用。其重要性可由下列事实所强化,即RINC指域突变能使p53稳定,特别要注意的是,如果p53不能适当地出入脑核,则有助于P53在某些肿瘤中失活。的确,在一些乳腺癌细胞中被检测到P53位于胞浆内.但迄今为止,这种状况在胶质瘤中还未被观察到。
 
  M1dm2最惹人注目的方面是它可由p53转录激活。这样P53和mdm2组成负反馈调节环路。换言之,p53激活mdm2以监控其本身。mJm2在p53负反馈调节中的重要性可由基因敲除动物实验充分说明。在这样的一个实验中,即具有野生型P53的mdm2基因敲除鼠在胚胎期死亡,但若P53与mdm2双敲除则发育正常.说明当mdm2缺失时,p53促凋亡功能可不被监控地进行。去除p53减少了致死信号的不平衡,就允许细胞及动物的生存。
 
  其他由p53转录激活而可能存在的p53负反馈调节因子包括H?ss。但该通路仍然没有很好地确立,这是因为H,阳是一个H3K正调控因子而PrEN是其负调控因子,p53激活H4ae抵消了p53激活H宅N的作用。
 
  P53广泛的翻译后修饰功能及意义
 
  对p53进行深入的生物化学研究发现,P53存在广泛的翻译后修饰,包括磷酸化、乙酰化及泛蛋白化。
 
  在p53的氨基和按基末端区域中有许多磷强化位点,据推测是通过磷酸化修饰这些位点中一个或多个.来维持P53稳定并使P53活化,以使细胞产生应激反应。在氟基末端(丝氨酸6、9、15、20、33、37和46,苏氨酸18)和羧基末端(丝氨酸315、378及392).丝氨酸和苏氨酸残基可被许多激酶磷酸化,如DNA依依赖性蛋白激酶(DNA—dependentP’oteinkinsse,DNA—PK)、共济失调性毛细血管扩张突变激酶(a[axiatelan2iectas切mutated.ATM)、ATE(A’tMon(ATMandrad3-related)、酪蛋白激酶I和II、细胞周期素依赖件激酶和核查点酶l和2(cHKI和cHK2)。ATM基因突变与家族性共济失调性毛细血管扩张综合征有关。而该综
 
  合征可增加包括胶质瘤及髓母细胞瘤在内的癌症发生率—在Ii—FraMmeni综合征家族中也发现有cHK2基因突变。
 
  早期使用磷酸酶抑制剂的研究也表明,P53磷酸化的增加可加强其转激活功能。其他研究显示,用DNA损伤剂处理的细胞对改变p53磷酸化模式及其下游靶这因的表达:N木端的几个位点的磷酸化(丝氨酸15和20,苏氨酸18)也影响其与负调节因子m』m2的结合能力。龙其是JMbLur和zLa。R证实,在丝氨酸20位点和苏氨酸18位点的共磷酸化引起P53构型的改变.因而显著干预其与mdlIl2的结合能力。在P53转激活区的晶体结构基础上,两个N末端位点(苏氨酸18,丝氨酸20)磷酸化,改变了局部H型结合及电荷的交互作用,导致p53与
 
  mdm2作用减弱,并强化了转激活作用及细胞生长的抑制作用。
 
  最近的研究显示、p53在C末端区被P300/CBP(K372、K373、K381、K382位点)和P/cAF(K320位点)乙酰化。虽然乙酰化的确切目的尚不清楚,但曾提出几种假说。其中之一称被P300/CBP乙酰化能促使与P53N末端来协同优化转激活功能。亩趣的是.p53的N末端磷酸化可把信号转送到其他乙酰化的。未端,转而又可传送信号来募集其他蛋白到p53,以加强或关闭该功能。未来该领域的研究将着眼于p53中结构域相互作用的详细情况。
 
  由基因突变所致的p53功能失活
 
  胶质瘤是成人最常见的原发脑肿瘤。最恶性的胶质搐是GBM,可被分为两类:原发性GBM和继发性GBM。原发性GBM被认为是新发生的无低恶度前体病变;继发性GBS系由低恶度或中恶度的间变性星形细胞瘤进展而致;P53突变在原发性GBM中很少见,但在继发性〔;B11中出现频率高。因为在低级别与高级别的发生率相同,所以继发性GBM中p53突变发生进展在早期,这坷其他肿瘤不同如大肠癌等,后者的p53突变更常见并被认为是肿瘤进展的晚期事件、所以,I)53突变可能在胶质瘤肿瘤发生反进展过程中起关键作用cj因此曾有报道,在脑肿瘤巾P53突变与生存期有显著相关是不足为奇的。问其他癌症相似,胶质瘤中P53突变是在DNA结合域—最常发生的突变或热点影响密码子175、245、248、249、273和282。按突变的氯基酸是否直接接触5)NA或支持DNA结合域的完整性.这些热点可分为DNA接触突变部分(密码于248、273)利结构稳定部分(密码子175、245、249和282)cp53胚系突变(密码子236缺矢)同一家族性脑肿瘤综合征有关。该病变的残这位于进化上保守的疏水袋位置。它的缺失使该区的蛋白失去稳定,导致特异性DNA结合能力的缺乏。
 
  由mdm2引起的p53蛋白失活
 
  如前所述,mdm2是P53的负调节因子。所以,mdm2的获得导致Fp53的缺失c的确,有几个研究已报道,mdm2基因在GuM中扩增,而这些GBM并无P53突变。关于这方面的详细情况可在下面的网站数据库中查到:Ww.1小scicoh.。rg/m6m2。在GBM中关于mdm2的获得最常见的方式是通过mdm2抑制因子P14ARF的失活oy14ARf与P161NK4A在9号染色体共处相同位点,这种改变是GBM中最常见的事件之一。P161NK4人是由INK4A基因编码的两个不同的基因产物之一,另一‘个是P14ARFo该基因利用不同的第一外显子和在第二外显子的开放阅读框架编码两种蛋白质。P161NK4A的功能是抑制CDK4/6,后者磷酸化视网膜母细胞瘤蛋自(呢tinoNa碘ompmteln,Rb),导致E2F释放而启动基因转录井进入s期P161NK4A突变常见于星形细胞瘤和胶母细胞瘤。员然P16INK4A突变在肿瘤发生中起重要作用,但P19ARF映失小鼠(相当十小鼠的p14ARF)表达P16NK4A,在早期即可导致肿瘤形成,证实了P19ARF具有独立的抑制肿瘤作用。P19ARF的功能在于结合mdm2,这就阻碍了mdm2对p53的抑制作用并抑制mdm2出细胞核。无p53的m6m2—P19ARF复合物在细胞核的位置可能对P53从mdm2上释放起了重要作用。此外.P19AKF直接结合p53以维持其稳定。这样,导致编码细胞周期G1期核查点的负性调节因子的P16INK4A缺失,也使P14AR厂缺失。P14ABF缺失就去除了mdm2的抑制因子.导致mdm2功能括化和p53功能改变。
 
  由病毒蛋白引起的p53失活
 
  第三种导致P53失活的途径是通过外源性物质,特别是病毒蛋白。很多研究显示p53失活由病毒编码蛋白引起,包括猿猴病毒40(sv40)大T抗原、腺病毒E1b蛋白、人乳头病毒E6蛋白、多瘤病毒大嫩原和肝炎B病毒(HBY)。事实上,人们发现P53是一个细胞的基因,其蛋白产物能与Sv40嫩原结合。
 
  现在问题是sv40能否在人脑肿瘤发展中起某些作用.特别是考虑到5V40病毒污染过脊髓灰质炎病毒疫苗,在20世纪50年代后期和60年代早期该疫苗按种遍及数百万人。sv40同脑肿瘤的联系在20世纪70年代被首次提出。PcR技术的出现及增强免疫组化检测可以让人们进一步研究人脑肿瘤中的5v40。1992年的一份报告提醒人们注意,在室管膜瘤及脉络丛肿瘤中发现—个5v40样序列.而这类脑肿瘤主要影响到儿童。此后,有几个报告证实了5v40序列在脑及骨肿瘤不同区域存在。
 
  但也有报告排除了SV40在人脑肿瘤发生中的作用。例如,一些研究显示,一般情况下,Sv40在人类癌症中的活性低,而在人脑肿瘤中Sv40、JC和BK多瘤病毒序列出现的频率也低。另一个研究在一系列脑肿瘤中没有发现T抗原蛋白。此外,在美国和瑞典的一个30年跟踪调查结果显示,在接触5v40病毒污染过脊髓灰质炎病毒疫苗后,在这两个国家室管膜瘤和其他脑肿瘤的发生率没有明显增加。另外,来eJh印度北部地区的脑肿瘤患者的肿瘤中没有显示出有SV40序列,而该地区居住着感染Sv40的恒河猴。日前提出通过PcR检测出的5Y40序列可能是由于污染所致。可是,LeJll入ky和Butel提出证据证明在他们的研究中所检测到的Sv40序列不可能是rcR伪差。
 
  争论较少的是在中枢神经系统肿瘤中有JC病毒的参与。该病毒属多瘤病毒.在其DNA序列上与sv40有70%的同源性,可产牛——·个大T抗原,其转录调控区可见于星形细胞瘤及室管膜瘤。从多瘤病毒属可检测出一个序列,而其所编码的蛋白可使p53失活,这就为进一步探索病毒同在中枢神经系统的肿瘤联系提出了依据。
 
  

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