过去认为，肿瘤扩散是被动过程，即瘤细胞是由迅速增殖后产生的内部压力报人邻近组织的，但这种假说不能解释良性肿瘤不能扩散的事实。以后研究表明，肿瘤侵袭是一多因素参与、多步骤...
过去认为，肿瘤扩散是‘—被动过程，即瘤细胞是由迅速增殖后产生的内部压力报人邻近组织的，但这种假说不能解释良性肿瘤不能扩散的事实。以后研究表明，肿瘤侵袭是一多因素参与、多步骤完成的主动过程。瘤细胞从瘤灶脱离向邻近组织侵袭在分子水平上可为三步：①粘附，肿瘤细胞与胞外基质中的层粘连蛋白(LN)、纤维连接蛋白(FN)相识别；.②降解，即瘤细胞释放各种水解酶．降解粘附部位的组织，为瘤细胞的移动创造条件；③移动，瘤细胞在动力因子的作用下向远处迁移，其中化学趋化因子、化学激活因子等发挥重要作用。胞肿瘤与其他肿瘤在侵袭过程中既有共同点，又有其特殊之处，其原因在于颅内环境与颅外环境存在较大差异。下面就最近的研究成果，阐述胶质瘤侵袭生长机制。
胶质瘤细胞与胞外基质的识别、粘附
1、整合素(intqhns) 整合素由a、β；两个亚单位组成，有20多个亚型，这些亚型在各种肿瘤中表达频率有所不同，如Q4βI、a1、βI、dIb33等主要在黑色素瘤中表达， a5β1主要在乳腺癌和小细胞肺癌中表达；人脑胶质瘤表面也有大量整合素表达，如a3、a5、a7、β1β3整合素主要介导细胞与胞外基质的识别和粘附.Paulus四等发现；有的整合素促进瘤细胞的侵袭，如βlβ3等，有的则抑制瘤细胞的侵袭如a5、a6。整合素都参与介导细胞与胞外基质的粘附，为什么有的促进侵袭?为什么有的抑制侵袭?目前机理尚不清楚。
2、大脑特有的透明质酸粘合蛋白，透明质酸广泛存在于全身各系统的胞外基质中，通过与脑外基质中特定的粘合蛋白结合发挥特定的作用。最近在人脑胶质瘤中发现一种特异性很高的透明质酸粘合蛋白，它仅在胶质瘤中表达，且需要特定的颅内环境。脑特有的透明质酸粘合蛋白称为beHAB。研究表明，Behab在胶质瘤的侵袭性生长中发挥十分重要的作用，其机制可能为：瘤细脑膜表面有2种受体CD44和RHAMM(透明质酸介导的移动受体)，这两种受体届细胞表面粘附分子，主要参与细胞之间、细胞与基质之间的特异性粘附，现在认为，CD44、EHAMM正是通过与BEHAB等粘合蛋白的结合，促进瘤细胞的侵袭和转移。
3 、 神经细胞粘附分子[NCAM)。 Addenon等发现，2个胶质瘤细胞系班4c和服m的浸袭力迥然不同。BT4c的侵袭力弱，而BT4m很强，进一步研究发现，两者的区别在于：BT4c细胞表面表达大量神经细胞粘附分子(NCAM)，而BT4C不表达NCAM分子。于是推测，NCAM分于能抑制瘤细胞的迁移、浸袭。随后，如下的实验证实了这一点：①将NCAM固定在玻片上，使BT4c、BT4cn分别与NCAM结合，结果，BT4c与NCAM结合，而BT4cn不与NCAM结合；2、将NCAM的cDNA转人删cn细胞后BT4m细胞的侵袭力在体外实验中明显下降。在体内实验，其侵袭力也有下降，面且生长速度减慢，表明NcAM小仅具有粘附功能，而且与肿瘤生长调节有关。
胶质细胞周围微环境的改变
正常情况下，脑组织中的胞外基质稠厚、硬度高，有利于维持脑细胞的形态、功能，在大脑发育阶段，脑组织的基质较稀、较软，有利于神经细胞的移动、袖突的延伸。有趣的是．在胶质瘤时，胞外基质也变得稀、软，于是很容易想到这与瘤细胞的迁移、侵袭相关，为什么会变稀呢?研究发现，一系列蛋白水解酶参与了这些变化。这些蛋白水解酶可分为4大类：基质金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶、肮氨酸蛋白酶及天门冬氨酸蛋白酶。细胞外基质(ECM)主要由胶原、糖蛋白、蛋白多糖及氨基葡萄糖组成t因此基质的降解需要多种蛋白水解酶参与。
胶质瘤细胞运动的动力因子
自分泌动力因子(AMF)、自趋化因子(ATX)等为瘤细胞的运动提供动力。胶质瘤来源的动力因子称为GMF ,已从胶质瘤中分离出来，约10ku大小，酸性条件下稳定，对胶质瘤细胞同时有化学激活和化学趋化作用。ohnishi等选择了两种侵袭力强的细胞系(c6、T98G)和两种侵袭力弱的细胞系(A172、A92)，并观察它们在GMF作用下运动能力的强弱．结果发现同样条件下，C6、T988G瘤细胞穿过人工基膜屏障移向GMF的数量远远超过A172和观细胞系。这一方面证明肋F对胶质瘤细胞发挥了吸引、趋化作用，同时也表明瘤细胞自身的特性决定了其侵袭力的强弱。
瘤细胞的自身特性与侵袭力
胶质瘤细胞和正常胶质细胞相比，形态上有如下改变：①变小变硬；②呈梭形。这样的形态合利于穿越胞外基质向远处侵袭。研究表明，胶质瘤细胞膜存在一种氯离子为主的阴离子通道蛋白，该通道蛋白使阴离子外流，从而引起Nal和水分流失，细胞变小、变硬。阴离子通道蛋白表达的高低与胶质瘤细胞侵袭力、恶性程度止相关。
生长因子与胶质瘤侵袭
有几种生长因子与恶性胶质瘤的侵袭力有关。包括血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(ECF)、转化生长因子(TG5p)、血小板衍化生长因子(PDGF)，这些因子有一共同特点，即促进肿瘤新生血管的形成。之所以认为与肿瘤侵袭有关，就是因为它们的促血管形成作用。研究表B6，肿瘤在没有新生血管形成之前形成的肿块不超过2mm大小，所以新生血管形成对肿瘤的增大、侵袭至关重要。
其他机制
临床及动物实验观察到胶质瘤的侵袭除向瘤周脑实质侵袭外，还常见沿血管基底膜和有髓神经纤维(白质)的侵袭。
1、 沿系底膜的侵袭 在血管基底膜，Fv型胶原纤维围绕血管内皮细胞形成一多层网眼状结构，其上结合着蛋白聚糖和糖蛋白等基质蛋白。瘤细胞表面的粘附分子(如整合素、凝集素)可与血管基膜上的基质蛋白识别，并粘附。但动物实验及文献资料表明，即使高皮恶性的胶质瘤，其血管基底膜也保持完整，瘤细胞并不穿透内皮细胞进入血管腔。所以推断胶质瘤细胞沿着血管基底膜表面结构扩散。
2 沿着有髓神经纤维的侵袭 胶质瘤一个显著的特点是沿着有髓神经纤维(白质)向远处侵袭。我们知道，胞外基质被蛋白水解酶降解后，瘤细胞得以进入白质，但白质具有抗粘附和抑制瘤细胞迁移、生长的作用，这似乎和胶质瘤沿白质纤维远处侵袭这一显著特性相矛盾。进一步研究发现，白质中的有髓纤维存在多种具有识别和粘附作用的蛋白，其中一种叫髓磷脂相关蛋白(MAG)，它沿著螺旋状脑浆通道和铡鞘外层均有表达，这种分布形式有利于将毗充分暴露给胶质瘤细胞，有利于识别、粘附。我们可以这样设想，白质总体上是排斥性的，而白质中的纤维却是具有粘附性的，因此进入白质的瘤细胞很容易粘附在有韶纤维上。An此哪等发现，c6细胞能克服髓磷脂中的阻力而表现出较强的迁移能力，这与基质金属蛋白酶密切相关。可见，瘤细胞粘附到有韶纤维后还需蛋白水解酶作用，使有铡纤维成为一低阻力的移动系统，如火车行驶在铁轨上一样，有力地促使肿瘤向远处侵袭。
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