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贝伐珠单抗治疗星形细胞瘤

联合替莫唑胺口服化疗。

贝伐珠单抗治疗脑膜瘤

对于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，含铂两药方案化疗是传统的标准一线治疗，且化疗药物对非小细胞肺癌的疗效已进入平台期[1]。近年来研究发现根据肿瘤生物学特点开发出的靶向治疗药物，如贝伐珠单抗、西妥昔单抗、吉非替尼和厄洛替尼等，这类药物具有靶向性和非细胞毒性的的特点，且已有证据显示能够显著改善非小细胞肺癌患者的生存。贝伐珠单抗(bevacizumab)是一种重组人源化单克隆IgG1抗体，它与血管内皮生长因子(human vascular endothelial growth factor，VEGF)高亲和力结合，通过抑制新生血管的形成，减少肿瘤的血供、氧供和其它营养物质的供应而抑制肿瘤生长[1]。该药于2004年由美国食品药品管理局(FDA)批准用于一线治疗晚期结直肠癌，成为首个用于临床的靶向VEGF药物。作为第一个在全球获准上市的抗血管生成的单抗药物，目前在全球市场贝伐珠单抗已先后获批用于晚期结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、恶性胶质瘤等，使用患者已超过50万例。在晚期非小细胞肺癌治疗领域，多项临床研究结果证实，贝伐珠单抗联合化疗可延长晚期非小细胞肺癌患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，且耐受性好。其与化疗联合已成为晚期非小细胞肺癌一线标准方案之一。本文将贝伐珠单抗在晚期非小细胞肺癌中的一线治疗进展作一综述。

1 一线联合化疗

临床前研究模型显示，贝伐珠单抗一线联合化疗用于不同肿瘤均可获益[2～4]。在皮下人肺癌的动物模型(Calu-6 细胞系)中，抗VEGF药物 与顺铂联合应用时其生物学活性较任何一种单剂的活性显著增加。1998 年，Genentech 公司启动了一项II 期临床试验(研究AVF0757g)，以评估贝伐珠单抗用于新诊断的IIIb/IV 期或复发性NSCLC 患者的疗效[5]。在本研究中，99例患者被随机分配至贝伐珠单抗7.5 mg/kg(n=32)或15 mg/kg(n=35) 卡铂(AUC=6)和紫杉醇(200 mg/m2)每3周治疗组或单独卡铂和紫杉醇治疗组(n=32)。患者持续治疗到疾病进展或者治疗期满1 年(以先发生者为准)。这是一项开放性的临床试验，对照组(不含贝伐珠单抗组)患者在疾病进展后可以交叉接受高剂量的贝伐珠单抗治疗。主要研究终点为肿瘤进展时间(TTP)和缓解率。在贝伐珠单抗15 mg/kg(Bv15)组中，缓解率和总生存期(OS)均高于对照组(单独化疗组)，但差异无统计学意义。值得注意的是，所有组患者的中位生存期均高于 III 期临床试验中卡铂和紫杉醇中位生存期的8 个月。对照组中位总生存期出乎意料地长(14.9个月)，部分原因可能是59%的患者交叉接受了Bv15 治疗所致。在7.5 mg/kg q3w 贝伐珠单抗组中，由于入选的以鳞状细胞癌为主的IV 期NSCLC患者百分比较高，从而可能导致疗效较差(11.6个月)。安全性结果显示，6 例患者(9%)发生了咯血事件，4 例具有致命性。其中5 例发生在Bv7.5组。在多因素分析中，除贝伐珠单抗治疗之外，只有鳞状细胞癌(4/6 的病例)被确定为风险因子。该结果导致鳞状细胞组织学亚型的肺癌患者将排除在临床试验之外。

基于AVF0757g研究的结果，ECOG于2001年在878例晚期或复发性IIIB/IV期NSCLC患者中启动了一项随机II/III期临床研究(研究E4599)[6]。该研究将鳞状细胞癌患者排除在外。纳入的患者被随机分配接受200 mg/m2紫杉醇和卡铂(AUC=6)的单独化疗和化疗 贝伐珠单抗(15 mg/kg q3w)。在6个周期治疗后，贝伐珠单抗 化疗组患者继续接受单药贝伐珠单抗治疗，直至确认疾病进展或无法耐受的毒性。主要终点为OS。研究结果显示，贝伐珠单抗组总生存期OS(12.3比 10.3个月)在临床意义和统计学意义上有显著的延长，亚组分析腺癌患者的生存期14.2个月。无进展生存期和缓解率与对照组相比均具有统计学意义。安全性结果显示，与贝伐珠单抗有关的主要显著风险是≥3级出血事件增多(4.4%比对照组的1.1%)。在前56例Bv15 PCb治疗的患者发生致命性咯血事件后，随后将肉眼可见的既往咯血患者剔除于本研究外。最常见的不良事件来源于肺，但也出现了其它≥3级出血事件，包括胃肠道出血(1.2%)、CNS出血(0.7%)和鼻衄(0.7%)。一项回顾性分析考察可能预测早发性重度肺出血的临床和影像学风险因子包括：病灶位置、是否存在空洞形成、肿瘤大小、血管受累、是否存在支气管内病灶、胸腔内病灶的数量。在贝伐珠单抗治疗组中，其它高发性≥3级非出血性事件还包括血栓栓塞、高血压和蛋白尿。

总的来说，贝伐珠单抗 卡铂和紫杉醇方案具有良好的耐受性，在ECOG 4599的研究中，所有非鳞非小细胞肺癌患者接受贝伐珠单抗治疗的中位生存期为12.3个月，亚组分析则显示，腺癌患者的生存期更进一步达到了14.2个月，为之前所有临床研究中最长的生存获益。2006 年10 月，FDA批准贝伐珠单抗联合紫杉醇、卡铂化疗方案用于晚期非鳞型NSCLC 的一线治疗。

在欧洲进行的BO17704 (AVAIL试验)III 期临床试验证实了贝伐珠单抗与不同含铂二药化疗(顺铂和吉西他滨)联合应用于IIIb/IV 期NSCLC 患者的临床疗效[7]。在本研究中，患者被随机分配接受顺铂80 mg/m2 和吉西他滨1 250 mg/m2(最多6 个周期) 贝伐珠单抗7.5 mg/kg(n=345)及15 mg/kg (n=351)或安慰剂(n=347)每3 周的治疗，直到疾病进展为止。应当指出的是，本研究没有足够的把握证实两种剂量的贝伐珠单抗之间存在疗效差异。对主要终点PFS 进行的最终分析结果显示，贝伐珠单抗(Bv7.5 或Bv15) 顺铂/吉西他滨(CG)化疗可以使PFS 得到具有临床意义和统计学意义的改善。在添加贝伐珠单抗治疗后，客观缓解率(ORR)也得到了改善。但是，在Bv7.5 CG 组与Bv15 CG 组中，OS 的HR 分别为0.93(95%CI，0.78～1.11)和1.03 (95%CI，0.86～1.23)。出现这种情况的原因仍不清楚，但其可能与研究执行期间迅速采取后续活性药物治疗有关。这使得OS 分析存在一种不受控制的因素。当贝伐珠单抗与CG 化疗联合应用时，其安全性特征与根据各组成成分已知的毒性预测的结果一样。在比较两个剂量的贝伐珠单抗时，结果表明15 mg/kg q3w 组中高血压、咯血、鼻衄、深静脉血栓形成和头痛的发生率均高于7.5 mg/kg q3w 组。

MO19390(SAiL)研究是一项多中心、开放性、非安慰剂对照的国际临床试验[8]，本研究是为了获得更广泛的患者人群的额外安全性和疗效数据。根据研究者的决定，贝伐珠单抗每3 周(7.5 mg/kg q3w 和15 mg/kg q3w 均可使用)与NSCLC 标准一线化疗药物(按照批准的国家处方信息使用)联合应用。但是，在中国特殊的方案修正案则建议只可以将Bv15 与PCb 联合应用。共入选了2 252 例患者[意向治疗(ITT)人群2 212例患者]，他们来自39 个国家，包括来自中国大陆的201 例患者。

中国患者与整个研究人群的安全性结果基本相似。在这两类人群中，不良事件(AE) 的发生率相似，但中国人亚群中严重不良事件(SAE) 发生率和因AE 而退出试验率较低。至于特定不良事件，在中国人亚群中，动脉和(或)静脉血栓栓塞的发生率与整个SAiL 研究人群相似或更低。另一方面，在中国人亚组中，≥ 3 级蛋白尿的发生率则较高(中国人群8.6%比整个人群3.1%)。疗效结果证实了贝伐珠单抗治疗在肿瘤进展时间(TTP) 和OS 结果方面的获益均超过了其它早期临床试验的获益。在整个研究人群与中国人亚组中，中位PFS 分别为7.8 个月与8.8 个月，中位OS 持续时间分别为14.6 个月与18.5 个月。

目前，贝伐珠单抗已成为非鳞非小细胞肺癌患者标准的一线治疗方案。多项大型临床研究证实目前在一线含铂化疗结束后，继续应用贝伐珠单抗维持治疗的方案可使患者获得最长的生存获益。但是，接受贝伐珠单抗维持治疗是否会增加患者不良反应的发生率，一直未有研究加以证实。在大型IV期临床研究SAiL的2 212例患者中，共有880例患者由于各种原因未接受贝伐珠单抗维持治疗，1 332例患者接受了维持治疗。第35届ESMO年会公布了该研究中接受贝伐珠单抗维持治疗患者的安全性数据，结果印证了延长贝伐珠单抗的应用时间，并不增加患者的安全性负担。

在第35届ESMO年会上，Brahmer等报告了大型观察性队列研究(ARIES)组织学分类的亚组分析结果。该研究在更接近真实临床情况的大规模人群中进一步验证了联合贝伐珠单抗治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。 腺癌与非腺癌患者的疗效进行直接对比的结果也再次提示，贝伐珠单抗在腺癌患者中的疗效优势更加明显。两组患者的OS在未校正前P值已达到了统计学意义(P=0.02)，而根据基线预后因子校正后的P值为0.058，处于临界状态。虽然最终的疗效差异仍需要进一步的证实，但无论如何，该研究再次证实贝伐珠单抗在非小细胞肺癌中独特的治疗地位与良好的疗效获益的既成事实。

众所周知，在所有的研究中，-分析在循证医学中的证据等级最高，其结果的解读也最为可靠。第35届ESMO年会公布了由Soria等进行的一项关于贝伐珠单抗联合含铂化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌患者的-分析结果。该项研究涵盖了目前贝伐珠单抗所有较重要的II/III期临床试验，共纳入了2 194例患者，其中1 876例已出现疾病进展，1 563例已死亡。生存期作为评价临床试验中肿瘤患者是否存在临床获益的金标准已成共识。在此项研究中，与单用化疗相比，贝伐珠单抗联合化疗的患者其死亡风险明显下降，风险比(HR)=0.90，P=0.03。而在PFS方面，接受贝伐珠单抗治疗的患者其疾病进展时间亦获得明显的延长，HR=0.72，P

贝伐珠单抗 脑瘤

淋巴瘤无论放、放化疗与否，都应该吃药(中药)，中西医结合。这一条是肯定的。
平时我们老说“中西医结合”，遇到这种大病的时候，是真正应当中西医结合的时候了，应当综合治疗，不要单用一种方法。
并且，癌症是终身疾病(癌细胞经放、化疗杀灭，就算是杀得再干净，也总是体内存在癌细胞的，随着时间的积累，复发率是高的。所以说，癌症是终身疾病)，一定要坚持服药，不能认为放、化疗了就万事大吉不管了(放、化疗结束之后，仍然任重道远，这时的主要任务就是防复发了。这是个医学常识。许多患者，就是觉得已经手术切掉了，并且医生明确地说了“手术成功”，并且放化疗了，就以为是病好了。这明显是缺乏医学常识，结果就吃了这方面的亏)。应该在西药治疗后吃药，不停药的话能不复发已经是谢天谢地很了不起的成绩了。何况不吃药。
中药可充分考虑。用化瘀散结、解毒消肿，针对疙瘩、肿瘤类的中药丸来治。只要找对了药则是会者不难。笔者因工作关系，深知中药的魅力，亲眼目睹了大量乳腺癌、淋巴癌、脑瘤、胃癌、肠癌、食道癌等被中药治得很典型的病例，验证了祖国中医药的独特之处。中药在恶性肿瘤的治疗上，对于抵制癌细胞的发展，缩小肿瘤体积，减轻病人的痛苦效果是非常明显的，患病部位皮肤颜色的改变，患者感觉身上有劲了，饭量增加了，等等方面，对比效果患者更是满意。如果已手术、化疗过，中药的一个明显的作用就是对于患者各种不舒服的症状都在短期内会有明显减轻改善。
平时要注意别吃辛辣的，以及油炸的、烧烤的，这些属燥热类的食品。

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