该方法是将毒素基因释放到肿瘤细胞而达到化疗辐射的作用。在这方面研究最多、最深入的是HSV-TK/GCV系统。HSV-TK基因表达产物可使对哺乳细胞无毒或低毒的核苷类似物(GCV或ACV)转换成毒性...
该方法是将毒素基因释放到肿瘤细胞而达到化疗辐射的作用。在这方面研究最多、最深入的是HSV-TK/GCV系统。HSV-TK基因表达产物可使对哺乳细胞无毒或低毒的核苷类似物(GCV或ACV)转换成毒性的GCV-TP,抑制DNA多聚酶并掺入到DNA链中,导致肿瘤细胞的死亡。有关这方面报道较多,大多是采用产生HSV-TK的逆转录病毒颗粒的包装细胞转导各种胶质瘤细胞,GCV治疗后,发现肿瘤完全消退。也有对转导动力学和毒性进行了试验,发现该系统对小鼠、大鼠和猴基本是安全的;也未检测到插入突变和有复制能力病毒的产生。胶质瘤细胞处于活跃的增殖状态,易被自杀基因TK转导。但也存在正常细胞转导表达TK基因导致组织损伤的可能性,如肠上皮和骨髓细胞被转导可引起腹泻和骨髓抑制,为此,研究者们克隆了只在特异组织表达的启动子基因,用MBP启动子与HSV-TK结合就可只转导胶质瘤细胞,GCV治疗后使肿瘤消退,避免了腹泻和骨髓抑制等副作用。
对HSV-TK基因的转导开始多采用逆转录病毒,近几年开始尝试用其它载体,如单纯疱疹病毒本身,腺病毒及质粒DNA的直接注射等,对单纯疱疹病毒进行操作,保留其TK基因,去除那些编码神经毒性的基因如RR(核糖核酸还原酶)基因,成为单纯疱疹病毒的突变体hrR3,用此载体结合GCV治疗胶质瘤很有效。
腺病毒以其极高的转导效率及安全性备受青睐。Maron用腺病毒把HSV-TK导入C6胶质瘤中,GCV治疗后,肿瘤体积缩小28倍,生存期延长了4倍。也有学者把含有HSV-TK的质粒直接注射来转导,这种质粒表达载体较安全,易构建。也可应用较强的启动子和脂质体包裹提高转导效率和表达时间。HSV-TK/GCV是第一个被批准用于人恶性胶质瘤临床试验的基因治疗系统。Oldfield报道7例接受HSV-TK/GCV治疗的病人,其中5例肿瘤缩小,临床效果和安全性都较好。
其它研究机构有关这方面的报道尚少,总之仍处于实验阶段。
遗传性免疫增强法
本策略是通过增强免疫反应而获得有效的抗肿瘤效应。可通过细胞因子、导入肿瘤相关抗原和其刺激分子来实现。细胞因子是调控免疫反应所必需的。把细胞因子导入肿瘤、抗肿瘤效应细胞(LAK,CTL,TIL)或易于移植和在体内长期存活的载体细胞,使在肿瘤局部分泌高浓度的细胞因子,发挥抗肿瘤效应。目前已报道用于胶质瘤基因治疗的细胞因子很多,有IFN-γ、IFN-β、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-7、M-CSF等。Wei和Nam分别用NIH3T3和内皮细胞把IL-4和IL-2导入C6和9L肿瘤内,可见肿瘤生长明显受抑,荷瘤鼠生存期延长。组织化学检测在注射部位有小胶质细胞、吞噬细胞、CD8+NK细胞的浸润。Sobol等报道了1例星形细胞瘤病人,用自体肿瘤细胞混合IL-2基因修饰的成纤维细胞,分10次皮下注射,病人细胞免疫反应增强,治疗4周后,肿痛有明显的坏死。
但是,由于细胞因子生物学作用多样性,其与疾病发生发展的关系相当复杂,加上细胞因子在体内处于一个复杂的细胞因子网络(Cytokinenet-work)之中,并受到整体调节,如何在体内充分发挥其治疗作用仍需进一步研究。
肿瘤的发生与肿瘤细胞逃避机体免疫反应有关,这是由于肿瘤细胞免疫原性比较差,不足以刺激机体产生抗肿瘤的免疫反应。导入肿瘤相关抗原,提高肿瘤细胞的免疫原性,从而达到抗肿瘤的目的。Asai把s-myc基因与巨细胞病毒启动子结合转导C6、9L胶质瘤,抑制了肿瘤的形成。这是由于s-myc的表达刺激C6、9L肿瘤相关抗原提呈给T-淋巴细胞,激活了宿主的免疫反应。缺陷型单纯病毒Ⅰ型(dlsptk)治疗胶质瘤有效,部分是由于病毒的感染,肿瘤细胞表面产生新抗原而诱发的免疫反应所致。B7是激活CTL细胞的第二个信号,B7分子的导入可激活CD8+CTL细胞,引起肿瘤消退。Yang等把B7.2cDNA用质粒导入P815细胞中,引起P815肿瘤的消退,而且对P815的再次攻击产生抵抗。Zitvogel把IL-12和B7.1共同导入肿瘤细胞中,抗肿瘤效应更明显。这种联合应用两种或多种方法可能成为今后治疗肿瘤的一个方向。
目前进行胶质瘤基因治疗的方法和策略很多,但都处于实验阶段。几种用于人肿瘤基因治疗的方法中,疗效满意的并不多。基因治疗的发展受限于分子生物学技术和肿瘤病因学的研究进展,根据肿瘤是一种多基因遗传病的理论推测,随着胶质瘤所涉及恶性转化的所有异常基因表达的阐明,这种针对肿瘤发生的基因治疗,一定会有美好前景。
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