胶质瘤中BMI1是什么？

编辑：网络 | 发布时间：2019-12-16 22:12 | 点击次数：0次

研究基因BMI1在中枢神经系统最常见的肿瘤-胶质瘤组织中的表达情况，并探讨其表达水平与胶质瘤的恶性程度及发生、发展的关系。方法使用荧光定量实时PCR技术检测基因BMI1在34例各级别胶质...

目的：研究基因BMI1在中枢神经系统最常见的肿瘤胶质瘤组织中的表达情况，并探讨其表达水平与胶质瘤的恶性程度及发生、发展的关系。方法：使用荧光定量实时PCR技术检测基因BMI1在34例各级别胶质瘤手术切除组织及10例正常对照组织中的表达。同时对34例各级别胶质瘤组织及10例正常对照脑组织使用免疫组化的方法检测BMI1蛋白的表达。结果：实时PCR的结果显示，基因BMI1在对照脑组织、Ⅱ级胶质瘤、Ⅲ级胶质瘤及Ⅳ级胶质瘤组织中的表达相对值分别为0.655、2.65、5.62及5.43。胶质瘤组中BMI1的表达水平显著高于对照组(P=0.001)，恶性胶质瘤组(Ⅲ级与Ⅳ级胶质瘤)中BMI1的表达水平显著高于良性胶质瘤(Ⅱ级胶质瘤)，P=0.015，Ⅲ级胶质瘤组与Ⅳ级胶质瘤组之间未发现存在差异(P=0.902);免疫组化结果显示，BMI1蛋白在对照脑组织、Ⅱ级胶质瘤、Ⅲ级胶质瘤和Ⅳ级胶质瘤组织中的表达阳性率分别为10%、25%、100%和100%。各级别胶质瘤组织中BMI1蛋白的阳性表达率显著高于正常脑组织对照组(P=0.001)，而且在恶性胶质瘤组织中BMI1蛋白的阳性表达率显著高于良性胶质瘤(P=0.000)。无论是在mRNA水平还是在蛋白水平上，BMI1在各级别脑胶质瘤标本中的表达水平均明显高于正常脑组织对照，且恶性胶质瘤中BMI1的表达要明显高于良性胶质瘤。BMI1在胶质瘤的发生、发展过程中有重要作用。

关键词：胶质瘤BMI1实时PCR免疫组化多梳家族

BMI1是目前研究中最深入的哺乳动物PcG家族成员。PcG蛋白―多梳家族蛋白(Polycombgroupprotein)是一类在染色质水平抑制靶基因转录的蛋白，在胚胎发育、细胞记忆、细胞周期、细胞增殖和肿瘤形成等过程中起到非常重要的作用。胶质瘤是神经系统最常见的肿瘤。BMI1在很多肿瘤中处于高表达的状态，如髓母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、结直肠癌、乳腺癌等。本研究主要采用实时PCR和免疫组化的方法对胶质瘤中BMI1的表达情况进行检测。

1材料与方法

1.1病例资料收集

2005年5月～2005年10月北京天坛医院神经外科34例胶质瘤手术标本，其中男18例，女16例;年龄17～62岁，平均年龄42.3岁。其中WHO分级Ⅱ级星形细胞瘤12例，Ⅲ级间变星形细胞瘤12例，Ⅳ级胶质瘤母细胞瘤10例。同时收集对照脑组织标本共10例，包括脑外伤组织、瘤旁组织、内减压脑组织、癫痫切除颞角组织等。

1.2实时PCR

采用提取总RNA试剂盒(美国Invitrogen公司)从所有组织中提取全部RNA，然后使用MMLV(反转录酶)试剂盒(美国Biolabs公司)将所有的RNA转化为cDNA。实时PCR仪为AppliedBiosystems，ABI7500型，PCR反应混合溶液为10μlSYBRGreenPCR预混试剂(ABI公司)，1μl稀释的模板，2μl引物对(5μM)，7μl无菌去离子水，每种引物，每种模板，各3个平行管反应。BMI1引物对为5&39;ATTCTACCAGTCCCGAGGTTTG3&39;，5&39;GGTTCAACTGCTCATCATAGCG3&39;;内参基因GAPDH引物对为，5&39;CATCCATGACAACTTTGGTATC3&39;，5&39;CCATCACGCCACAGTTTC3&39;。RealtimePCR反应程序：95℃10min，95℃15s，60℃1min。循环重复第2、3步40次。计算同一个样品BMI1的Ct值与GAPDH的Ct值的比值，取3个平行孔Ct比值的平均数。做图时将正常组织的Ct比值的平均数设为1.0，计算出所有样品的相对值后制图。

1.3免疫组化

BMI1免疫组化检测采用SP法：石蜡切片脱蜡至水，抗原修复后，分别加入3%过氧化氢和5%～10%正常山羊血清，孵育后加入鼠抗人单克隆抗体(中杉生物技术有限公司)，最后再分别加入二抗和辣根酶标记链霉卵白素，用DAB染色，苏木精复染，常规脱水封片。即用型SP试剂盒和液体DAB酶底物显色试剂盒购自中杉生物技术有限公司。阳性判断：以瘤细胞内出现棕褐色颗粒为阳性，瘤细胞无棕褐色颗粒为阴性，阳性细胞数<25%为弱阳性(±)，阳性细胞25%～50%为阳性(+)，阳性细胞>50%为强阳性(++)。

1.4统计学处理

采用SPSS11.5统计软件，对实时PCR数据行独立样本t检验。对免疫组化数据行所有的P值均双侧检验，P≤0.05为具有统计学意义。免疫组化数据采用χ2精确概率法检验。

2结果

胶质瘤中BMI1是什么？

2.1BMI1mRNA在胶质瘤及正常对照组织中的表达见表1。结果显示胶质瘤中BMI1的表达明显高于对照组织(t=3.73，P=0.001)，Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤中BMI1的表达也明显高于Ⅱ级胶质瘤(t=2.57，P=0.015)。但是在Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤之间未发现表达差异(t=0.12，P=0.902)。

2.2BMI1蛋白在胶质瘤及正常对照组织中的表达

BMI1阳性表达细胞呈散在分布，BMI1阳性染色位于瘤细胞细胞核中，棕褐色，其阳性表达的程度随肿瘤恶性程度的增加而有所增加，在恶性脑胶质瘤组织中明显高于良性胶质瘤(图1)。

见表2。结果显示在肿瘤组中BMI1蛋白的表达要明显高于对照组(χ2=11.733，P=0.001);Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤中BMI1的表达要高于Ⅱ级胶质瘤(P=0.000)。

3讨论

鼠BMI1基因定位于10p13，在人类位于10p11.23。BMI1基因编码一个45kD的蛋白，在胚胎干细胞、胎盘、胸腺、心脏、睾丸和脑组织中广泛表达。人们很早就认识到BMI1是一种癌基因，它与原癌基因cMyc协同作用，引起淋巴瘤的形成。BMI1对小脑的发育很重要，BMI1基因敲除的小鼠神经系统有显著改变，BMI1能促进神经干细胞的增殖，使造血干细胞保持增殖能力。近年，人们进一步认识到BMI1是通过抑制INK4a和ARF编码蛋白，调控细胞周期、细胞衰老以及神经干细胞的自我更新能力。

脑肿瘤抑制基因座INK4a/ARF是BMI1的靶位点，这一基因座因为读码框不同而编码两种结构各异的肿瘤抑制蛋白p16INK4a和ARF。在人类癌症中，INK4a/ARF基因座是经常发生突变、删除和表观沉默的靶点。近年在人类癌症研究中发现BMI1在一些血液系统疾病如非霍奇金淋巴瘤中扩增。BMI1表达的失控不仅局限于血液肿瘤。大量研究均显示BMI1在各种实体瘤肿瘤的形成中起着重要作用，如髓母细胞瘤、乳腺癌、和近年发现的肝癌、结肠直肠癌等，BMI1均明显高表达。而且，多样本分析表明BMI1的过表达还与导管性乳腺癌的腋窝淋巴结转移有关，这揭示BMI1可能参与了恶性肿瘤的进展和转移。BMI1蛋白的高水平表达还可以抑制前列腺癌细胞的凋亡，可以使前列腺癌细胞在转移过程中更好地存活，从而更好地在血循环中形成转移前体细胞团，这可能正是BMI1促进恶性肿瘤的进展和转移的原因所在。研究同时还发现BMI1阴性的恶性肿瘤患者的预后明显好于BMI1阳性患者。目前国外已有研究证实BMI1阳性的恶性胶质瘤患者的2年生存率明显低于BMI1阴性的恶性胶质瘤患者。另一研究认为，BMI1的高表达可以作为判断少枝胶质细胞瘤和少枝星形细胞瘤预后的一个独立的指标，但与星形细胞瘤和胶质母细胞胞瘤的预后无相关性。

胶质瘤是人类中枢神经系统最常见的肿瘤，具有发病率高、复发率高、死亡率高以及治愈率低等特点，目前对于胶质瘤的治疗包括手术治疗、术后放疗、化疗、基因治疗以及免疫治疗等综合治疗，其中基因治疗是最有前景的方法之一。本研究通过对34例胶质瘤标本和10例对照标本使用实时PCR的结果显示，胶质瘤中BMI1的表达显著高于正常对照组，而且在恶性胶质瘤中，BMI1的表达高于良性胶质瘤。通过免疫组化的结果我们可以看出，BMI1仅在胶质瘤瘤细胞的细胞核中表达。胶质瘤组中BMI1的表达要显著高于正常对照组，随着胶质瘤级别的增高，BMI1蛋白在胶质瘤中的表达存在增强的趋势，恶性胶质瘤中BMI1蛋白的表达要显著高于良性胶质瘤。实时PCR的方法和免疫组化的方法得出的相互吻合，这说明BMI1对于胶质瘤来说也是一个癌基因。本研究发现BMI1基因与胶质瘤的形成及恶性程度存在着一定的联系，很可能参与胶质瘤恶变的某些环节。BMI1在胶质瘤中的分子作用机制还需要进一步研究，需要在胶质瘤细胞系中进一步验证，而且我们还可以研究该基因与胶质瘤放化疗敏感性的相关性，及与胶质瘤预后的关系。在目前胶质瘤手术结合放、化疗效果不佳的情况下，也许可以为胶质瘤的基因治疗提供一个新的靶点选择。

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更新时间：2019-12-28 20:27

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