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编辑：网络 | 发布时间：2020-04-07 17:08 | 点击次数：0次
IDH突变测试是治疗胶质瘤患者的有价值的诊断，预后和预测性生物标志物。IDH1和IDH2突变以互斥的方式发生在近80％的II和III级少突胶质细胞瘤，星形细胞瘤和继发性胶质母细胞瘤（即从低级胶质瘤发展而来的胶质母细胞瘤）。相反，只有6％的原发性胶质母细胞瘤患者发现IDH突变。胶质瘤的分子分类将这些恶性肿瘤主要分为IDH突变型和IDH野生型肿瘤，后者主要由世界卫生组织（WHO）IV级原发性胶质母细胞瘤代表。IDH突变的存在定义了具有特定临床和分子特征的独特肿瘤子集，表明这些II级和III级肿瘤与原发性IDH野生型成胶质细胞瘤的致病起源不同。在神经胶质瘤中，与IDH突变的存在有关的临床特征包括出现时年龄偏小，额叶定位趋势，更频繁的非增强性肿瘤浸润成分和更有利的结局。
最常见的IDH1突变（约占所有IDH突变的90％）在酶的活性位点引起氨基酸从精氨酸变为组氨酸（R132H）的变化。此外IDH1R132H，罕见突变影响任一IDH1在Arg132（包括R132S，R132C，R132G，和R132L取代），或IDH2在Arg172（R172K）。
IDH突变神经胶质瘤的分子研究已确定，IDH突变是这种脑肿瘤子集的发病机制中的早期病因。因此，IDH突变通常被称为IDH突变神经胶质瘤的克隆进化树中的特级（或引发）事件。在IDH突变型肿瘤中经常发现的其他分子改变包括1p/19q共缺失，CIC，FUBP和TERT启动子突变，这些特征是少突胶质细胞肿瘤的特征，而TP53和ATRX突变见于星形细胞肿瘤。IDH突变型神经胶质瘤通常表现为甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）基因的超甲基化者表型（CIMP）和启动子甲基化，这与对烷化剂的更有利反应有关。随着疾病的进展，肿瘤细胞通常会获得其他致癌性改变，特别是涉及细胞周期调控和生长控制途径，总体上导致更多的恶性行为。
IDH突变作为胶质瘤的诊断生物标志物
IDH突变是有价值的诊断标记，有助于从反应性神经胶质增生和其他IDH野生型肿瘤实体16鉴别诊断低度神经胶质瘤。实际上，IDH突变的存在是一种病理诊断生物标志物，表明脑瘤情况下的神经胶质瘤实体。因此，即使单个IDH1R132H阳性细胞的检测也有力地支持了弥漫性浸润性神经胶质瘤的诊断。
突变IDH1（R132H）特异性免疫组织化学显示浸润性肿瘤细胞中IDH1突变蛋白的免疫反应性
突变IDH1（R132H）特异性免疫组化显示浸润性肿瘤细胞中IDH1突变蛋白的免疫反应性（箭头），支持IDH1突变神经胶质瘤的诊断。请注意，存在对IDH1（R132H）没有免疫反应性的残留非肿瘤细胞（箭头）。
IDH突变主要见于WHO的II级和III级神经胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤。因此，IDH突变的鉴定支持间变性神经胶质瘤和胶质母细胞瘤的鉴别诊断。胶质母细胞瘤中IDH突变的存在提示继发性胶质母细胞瘤已从低级前体转变为。
一线PCV联合放疗对单独放疗的益处也已在患有高危II级IDH突变型神经胶质瘤的患者（即年龄小于40岁，接受大部切除或活检的患者或年龄在40岁以上）。在具有IDH1突变的患者中，接受早期PCV加放疗的患者的无进展生存期比仅接受放疗的患者更长。但是，在后者的试验中，没有IDH突变的患者中的事件数太少，无法确定与该亚组的治疗效果相关联。
由于IDH突变的抑制剂已进入IDH突变患者的临床试验，因此IDH突变可以作为潜在的治疗靶标。AG120和AG221分别是IDH1和IDH2突变酶的一流口服选择性抑制剂。临床前研究表明，它们可抑制IDH突变型胶质瘤患者的IDH活性和D2羟基戊二酸的积累，目前正在对IDH突变型神经胶质瘤患者进行评估这两种化合物的I期研究（NCT02073994和NCT02273739）。针对IDH1突变特异性肽的疫苗接种是另一种方法，目前正在WHOIIIV级IDH1突变神经胶质瘤的I期试验中进行研究（NCT02193347，NCT02454634）。突变IDH抑制剂/疫苗的临床益处尚未确定，但是如果将其引入临床实践，则突变IDH可以作为对这些疗法反应的预测生物标志物
IDH突变作为胶质瘤的预后生物标志物
IDH突变的存在是神经胶质瘤患者的强预后生物标志物，其独立于年龄和级别与良好预后相关。相反，II/III级神经胶质瘤中没有IDH突变则标志着一个以预后较差为特征的独特的IDH野生型亚组。IDH突变的预后强度因以下事实而得到强调：IDH突变的胶质母细胞瘤患者的存活率比非突变的III级星形细胞瘤更好。
在间变性神经胶质瘤和胶质母细胞瘤中进行的研究表明，突变IDH和甲基化MGMT启动子的共同存在比单独的这些遗传畸变中的任一个具有更强的预后价值，与治疗无关的存活率提高无关。
IDH作为胶质瘤的预测生物标志物
IDH突变对于间变性胶质瘤的化学治疗具有预测价值。相比丙卡巴肼/洛莫司汀/长春新碱（PCV）与放射治疗对放疗的联合化疗延长后续的大型随机化对照试验（RTOG9402）单独表现出在IDH突变体间变性神经胶质瘤的组合的生存优势。仅接受放疗的患者中，IDH突变型肿瘤患者的中位总生存期为5.7年，而接受放疗加PCV的患者为9.4年。相反，在同一试验中，将PCV化疗加到放疗中并不能延长IDH野生型肿瘤患者的中位生存期（1.3vs1.8岁）。
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