PTEN在胶质瘤中的缺失及临床意义

编辑：网络 | 发布时间：2019-12-08 23:15 | 点击次数：0次

最初认为FTEN基因是原发性和继发性胶质母细胞瘤的10号染色体缺失的潜在靶点。这些早期的研究发现，大约60%的胶质瘤细胞系和25％的原发性胶质母细胞瘤存在着PTEN基因编码序列的突变，PTEN在...

最初认为FTEN基因是原发性和继发性胶质母细胞瘤的10号染色体缺失的潜在靶点。这些早期的研究发现，大约60%的胶质瘤细胞系和25％的原发性胶质母细胞瘤存在着PTEN基因编码序列的突变，PTEN在胶质瘤发展过程中的作用也是通过研究不同组织级别的胶质瘤而得出的。72％的胶质母细胞瘤存在着PTEN位点的杂合性缺失，这个比例远远高于间变性星形细胞瘤(29％)和间变性少支胶质细胞瘤(31％)。Kaplan—Meicr存活图表显示，存在PTEN杂合性缺失的胶质瘤患者的预后明显差于PTEN元缺失的患者(P<0.0001).所以．PTEN的缺失对GBM进展的晚期是比较特异的指标．提示患者的预后很差；相反，另—个体丁log25．3—26．1的抑癌基因——DMBTl的缺失率在各种组织级别的胶质瘤中基本一致，并不能预示临床顶后。

通过对人类其他肿瘤进行研究，我们发现PTEN的异常是在许多肿瘤中最常见的遗传学事件。PTEN缺失和突变可见于许多转化细胞系和临床标本．包括胶质瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、甲状腺癌棚淋巴瘤等。然而．PTEN的异常往往发生在不同肿瘤的某一特定阶段，在子宫内膜癌中，PTEN的夫活最常出现于癌前病变组织以及病变的恶性阶段，提示PTEN失活可能对肿瘤的启动也有作用。PTEN突变在某些家族性肿瘤易感综合征中被认为是一种遗传性胚系突变。cowden病是一种常染色体显性遗传疾病，患者往往发生多个器官的错构瘤，而且其患乳腺癌棚甲状腺癌的几率也增高。Lher—m山e—Duclos病是cowden病的一个变种，以小脑发育不良性神经节细胞瘤为特征。Bannavan—znna凹综合征也以发生错构瘤为特征，但并不增加恶性肿瘤形成的危险。与这些提示PTEN有肿瘤启动作用的例子相反，PTEN的缺失与突变在许多肿瘤(如前列腺癌、乳腺癌和黑色素瘤)的低恶度类型或早期阶段都非常低，但是在肿瘤的进展期，尤其是转移阶段却非常高。例如，PTENN的杂合件缺失率在局限性前列腺癌末转移时仅为20％．而在肿瘤发生转移的可高达60％；这种模式在胶质瘤中也同样存在，FTEN的这种改变往往发生在病变的进展阶段，与侵袭性肿瘤的生物学行为相关，基因缺失的不同模式提示PTEN在不向组织的肿瘤发生中可能起着不同的作用。

除了基因的缺失或突变外，在许多肿瘤中PTEN功能失活还可以由表遗传学机制所致。人们在间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤中发现PTEN蛋白的表达失活与基因缺失是不成比例的。PTEN蛋白表达的抑制也出现在前列腺癌、中状腺癌、黑色素瘤和乳腺癌，而导致这些结果的转录因子或调节机制尚不清楚。抑制yRN蛋白表达的候选因子之一是TGF—p。它在HaCaT皮肤癌细胞中可以下调PTENm11NA的表达，但是在其他类型的细胞系中并没有发现类似的现象，所以这一研究结果的意义还不甚明确。另外一些研究发现，PTEN蛋白的稳定性是受cr末端丝—苏氨酸残基集束磷酸化的调节，这些残基的突变导致蛋白酶介导的蛋白降解增加，就像蛋白激酶CK2的抑制作用一样，使这些位点磷酸化。

除了不问的表达之外，PTEN的功能可能还受蛋白问相互作用的调节。研究提示，PTEN的生化学活性有赖于和膜相关乌昔酸环化酶MAGI—2和MAcI—3的相互作用。这个相互作用也由PTENC末端的磷酸化来调节，但是这一作用的生物学意义还没有被完全证明，还需进一步研究来确定。PTEN的功能可能也受亚细胞单位定位的调节。免疫组化检测发现PTEN蛋白定位在细胞核和细胞浆，在某些肿瘤或癌前病变组织中其分布不——致。PTEN亚细胞单位的动态调节已经在研究细胞趋化作用机制中被证实，然而调控叮EN亚细胞定位的机制以及对其功能的意义目前尚不了解。

生物学效应

许多进展期肿瘤往往出现PTEN遗传学和表遗传学的失活，提尔PTEN可能是进展期肿瘤的生物学行为的一个重要的调控因子。对PrKN抑制原癌基因AKT／PKB的研究进一步支持了这一假设。多方面研究结果长明，对门EN失活的肿瘤细胞系重新导人野生型iFIyx的研究可以有不同的显著作用。有意思的是，这些作用在特定组织类型细胞中是不同的，这与P12N的失活模式在不同类别的肿瘤中不同是相一致的!当前的研究也证实了PTEN的功能即在非恶性肿瘤细胞中充当某些关键过程的调控因子。

通过对人脑胶质瘤细胞系进行研究发现．PTEN的表达可以引起不同程度的细胞生长抑制。这些研究发现，PTEN的表达在常规组织培养条件下qJ以很少或不诱导细胞凋亡，然而在大多数情况下可以出现Gt期的阻滞，这种阻滞被认为是诱导细胞周期抑制因子P27引起的。细胞周期进展的阻滞有赖于PTEN的脂质磷酸酶活性，PTEN突变影响脂质磷酸酶活性而不影响蛋白磷酸酶活性，不能诱导c拥的阻滞c相反．PTEN表达可以诱导乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌和卵巢癌细胞系的细胞凋亡。不同细胞系特定的基因改变可以解释这种现象、因为在每种肿瘤的多个细胞系中其作用是一致的．提示是由更为基础的差别引起的。

PTEN具有调控细胞非锚定生长和存活的重要功能，尽管在常规组织培养条件下，强制PTEN表达并不能诱导胶质瘤细胞的凋亡，但是当夫除胶质瘤细胞的粘附时，细胞会发生失巢凋亡。大量的研究表明，PTEN在胶质瘤细胞中的表达对抑制细胞软琼脂集落的形成较之抑制粘附细胞的生长更为显著。另外，当使用PTEN+／+和FTEN—／—的胚胎干细胞进行实验研究时，PTEN功能的缺失并没有在常规组织培养条件下，对细胞的增殖率和细胞周期进展造成影响，然而在细胞非锚定依赖生长条件下，PTEN—／—的胚胎干细胞的集落形成的

数目是PTEN+／+的胚胎干细胞的3倍

除f5D胞的生长和生存。PTEN的表达还可以影响进展期肿瘤细胞的其他行为。通过对PTEN失活和强制性表达进行研究，可以发现PTEN负调节细胞的运动，与肿洒豹生物学行为更密切相关的是——PTEN还可以降低肿瘤细胞的侵袭，其中的机制至少有一部分是通过抑制基质金属蛋白酶实现的。与其抑制AKT／PK9一致，PTEN还可以在低氧环境下抑制血管生成因子的分泌。在胶质母细胞瘤的小鼠原位移植模型中，PTENN表达可减少体内血管生成；PTEN的表达还可以使肿瘤细胞对化疗药物敏感，FTEN失活往往与治疗失败的临床进展性肿瘤相关。

在基因敲除动物模型中基因失活的实验结果也提示．REN在细胞中的调节行为不仅仅钥十瘤细胞有关。例如，在新小杆线虫中阴N的同源物是胰岛素样受体信号传导通路的一部分，对线虫的代谢有重要调控作用。对哺乳动物细胞的初步研究也表明，在3T3—U脂肪细胞中过表达PTEN可以阻断胰岛素诱导的细胞摄取糖．及GLuT4移位到细胞膜。更有戏剧性的是，在小鼠糖尿病模型中利用反义技术抑制PrEN的表达可以逆转高血糖现象。PTEN还可能与免疫系统的功能失调相关，PTEN+/—的小鼠会出现广泛的淋巴样增生，表明是由于缺乏Fas介导的细胞凋亡。除了广泛的淋巴腺病变之外，小鼠最终还会因为免疫复合物沉积导致肾功能的损害，这提示为自身免疫性疾病的一种表型。当凹骡N的缺乏还没有与人类自身免疫性疾病联系起来时，已发现类风湿性关节炎患考以侵及关节损害区为特征的滑膜成纤维细胞的PTEN表达降低。另外，PTENN和PL3K的共同作用可能与细胞的趋药性密切相关。通过对网状原虫细胞的研究发现．在化学趋向物的刺激作用下，PTEN在趋药细胞的前沿边缘聚集，而FRNqU分布在相反的远离该边缘的区域。PTEN功能的缺失导致细胞缺乏偏极性和趋药性，这与PTEN对细胞运动的调节是不同的。对小鼠的研究也表明．PTEN可以通过不同的P13K异构体的参与调节心肌的肥大和收缩性。

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