胶质瘤基因缺失新发现

编辑：网络 | 发布时间：2019-12-08 23:15 | 点击次数：0次

胶质瘤的PDGFPDGFR在低级别胶质瘤中主要表现为血小板源性生长因子受体。(PDGFE一。)的过表达，在胶质母细肋瘤中主要表现为LGPB过表达。这表明受体酪氨酸激酶(RTK)通路是胶质瘤发生的关键靶......

胶质瘤的PDGF—PDGFR在低级别胶质瘤中主要表现为血小板源性生长因子受体。(PDGFE一。)的过表达，在胶质母细肋瘤中主要表现为LGPB过表达。这表明受体酪氨酸激酶(RTK)通路是胶质瘤发生的关键靶点。PDCFR—a。定位在4q11—q12，可以在所有级别的胶质瘤中过表达；因此被认为是胶质瘤发生的—个早期事件。PDGY的A、B配体在低级别胶质瘤中表达较低，而在间变性星形细胞瘤中表达较高o这种过表达被认为是胶质瘤恶性进展中的晚期分子事件‘’。

同时，FDcFR—a过表达也是少支胶质细胞瘤的一个重要特征。在成年大脑内．PDGFR—a。局限在侧脑室和脑室的室管脂下区表达。

半数以上的低级别星形细胞瘤可以检测出PDGFR—a。的过表达。低级别胶质瘤中贝)GP、6Z基及其受体的大量表达与17P的LoH和p53的突变密切相关．提示PDGF与p53在遗传学上存在十分重要的互动关系。在低级别(H级)星形细胞瘤的基因表达讲研究牛发现，20％出现PDGFR—a的过表达，但这种高表达与CGFR66扩增之间没有相关性。

最近一项对低级别胶质瘤患者的生存时间与PDGFB—。的表达进行比较的回顾性研究提示．患者的长期存活与四GFR—M的表达升高显著相关。该小组推测原因之——可能是胶质瘤的侵袭力增加伴随PDGFR—a的低表达。

rp53通路P53失活是胶质溜发生过程中的一个早期事件。发生在第5、7、8外显子保守结构域大多数错义突变所累及的氨基酸残基在P53与DNA结合过程中至关重要。tp53分析已证实在2级和3级星形细胞瘤中突变达到60％.，

P53最重要的调节因子是其下游基因靶的mdm2。mfm2直接通过结合P53的氨基端激话结构域来抑制它的转灵活性：M6m2的这种调节在p53的泛素化及蛋白体降解的过程牛发挥重要作用在对胶质瘤的研究中并没有发现如p21等p53下游靶基因的突变。p53通路的失调在翻译后调节水平上更常见，并影响p53蛋白的稳定性和活性。

Tp53突变和EGFR过表达被认为是相互排斥的分子遗传学事件，可以用来确定胶质母细胞瘤(dioNastoMmudtlfom，GM)中相关的亚类。胶质瘤中包括1)53基因突变或染色体17P等位基因缺失的通路异常主要发生在那些年轻患者．其GM通过由低级别星形细胞瘤进展而来，这类肿瘤即继发性胶质母细胞瘤。P53相关的基因组不稳定性在从间变性星形细胞瘤(anaplasticastrocytoma，AA)进展到GM的致命性转化过程中RJ能并非主要的遗传学缺陷．但可能对这一恶性转化过程起着推波助澜的作用。因在GM中患者的年龄对其顶后具有显著影响(年轻患者的生存期耍长些)，所以这种遗传学改变可能是临床预后因子的生物学途释。老年程患的、缺乏低级别星形细胞瘤既往病史的胶质母细胞瘤病例被称为原发胶质母细胞瘤．多伴EGFR扩增和过表达(见下)。

因为儿童时期有大脑接触放射线史是程患胶质瘤的唯一可确定的危险因素、并见在所有伴tp53突变的星形细胞瘤病例中．无论其病理级别如何均倾向在年轻患者小发病，所以目前假说认为，p53依赖性DNA损伤核查点反应的突变失活可能使细胞在放射性损伤中幸存下来。

视网膜母细胞瘤的基因通路[Rb，CDK4／6，INK4A)在低级别胶质瘤向中度恶性胶质瘤转化过程中，肿瘤细脑表现为有丝分裂速度增加并诱导新生血管生成。在这个转化过程中，9P和13q会发生等位基因缺失，但有少数发生t2q的扩增。这些突变是相互排斥的事件，并被认为是视网膜母细胞瘤(retinobladoma，Rb)基因通路上的关键成分。

视网膜母细胞瘤基因肋1位于13q14，编码107—N视网膜母细脑瘤蛋白(PRb)，pRb是细胞周期运行的主要调节因子。低磷酸化PRh与E2F结合后阻止有丝分裂相关基因的转录并通过G?／S核查点阻止细胞的进展。ras／有丝分裂激活蛋白激酶(mitogenactivatdpmteinkinsse，MAPK)信号通路启动后可促进细胞周期素D1转录，然后与周期家依赖激酶(cyclindependentkinasesCDK)4和6形成复合物并使pRb磷酸化。这个过程使pRh与E2F解离、激活E2F反应基因，使细胞进入S期。勋基因本身或其下游某个基因的突变失活可导致细胞进入无序的细胞周期。已经有报道显示Rb基因突变在高级别星形细脑胶质瘤中的发生率为25％。

CKIP27kiP是Rb基因通路中的一个关键成员．它控制着祖细脑的分化时机，在细胞从Gl期到S期的进展过程中起调节作用。当p27不断积聚达到临界阐值时就可促使细胞周期阻滞，同时02—A神经胶质干细胞、视网膜祖细胞以及小脑的颗粒细脑就开始分化。已经发现，胶质母细胞瘤细胞系与肿瘸标本的P27蛋白水平与增殖指数(Ki—67)和患者的死亡率存在负相关。

肿瘤抑制基因INK4A位于9p21，这个位点编码两个密切联系的基因：P16和p15ink4b，这两个基因可以抑制活化型细胞周期家D和CDK4／6的结合并使p27解离，从而抑制CDK2活性。其结果是导致CDK介导的PRb的磷酸化作用受抑制，使细胞进入s期。散发胶质瘤中常见P16M的失活，在高级别胶质瘤中的发生率达50％—70％，而在胶质母细胞瘤细胞系中可高达90％左方，并常伴有纯合性基因缺失。

上述研究结果可以为以下提供充分证据，即低级别胶质瘤向中等级别胶质瘤转化的过程在很大程度上与Rb通路的失衔相关，其特征为细胞增殖能力显著增高。在肋缺失的肿瘤中，选择性地应用Rb基因特异表达的腺病毒载体导入Rb基因，可作为一种独特的基因治疗手段来控制这种分子遗传学异常的疾病。控制肿瘤细胞的Bh基因通路也是治疗肿瘤的一种方法。

染色体19q上的基因缺失在高级别星形细胞胶质瘤中19q等位基因的缺失串为40％，该基因被定位在19q13．3的候选区域内，但到目前为止这个基因尚未确定，据推测可能是个抑癌基因。19q的t0H在继发性胶质母细胞瘤中的发生串高于原发性胶质母细胞瘤。

染色体22q上的墓因缺失在所有病理级别的神经胶质瘤中，22q上LOH的发生串可达30％，这提示在胶质瘤发生早期可能有抑府基因的缺失参与。

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更新时间：2019-12-27 16:49

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