胶质瘤基因治疗HSV-TK基因表达产物的进展

编辑：网络 | 发布时间：2019-12-08 23:15 | 点击次数：0次

该方法是将毒素基因释放到肿瘤细胞而达到化疗辐射的作用。在这方面研究最多、最深入的是HSV-TK／GCV系统。HSV-TK基因表达产物可使对哺乳细胞无毒或低毒的核苷类似物（GCV或ACV）转换成毒性...

该方法是将毒素基因释放到肿瘤细胞而达到化疗辐射的作用。在这方面研究最多、最深入的是HSVTK／GCV系统。HSVTK基因表达产物可使对哺乳细胞无毒或低毒的核苷类似物（GCV或ACV）转换成毒性的GCVTP，抑制DNA多聚酶并掺入到DNA链中，导致肿瘤细胞的死亡。有关这方面报道较多，大多是采用产生HSVTK的逆转录病毒颗粒的包装细胞转导各种胶质瘤细胞，GCV治疗后，发现肿瘤完全消退。也有对转导动力学和毒性进行了试验，发现该系统对小鼠、大鼠和猴基本是安全的；也未检测到插入突变和有复制能力病毒的产生。胶质瘤细胞处于活跃的增殖状态，易被自杀基因TK转导。但也存在正常细胞转导表达TK基因导致组织损伤的可能性，如肠上皮和骨髓细胞被转导可引起腹泻和骨髓抑制，为此，研究者们克隆了只在特异组织表达的启动子基因，用MBP启动子与HSVTK结合就可只转导胶质瘤细胞，GCV治疗后使肿瘤消退，避免了腹泻和骨髓抑制等副作用。

对HSVTK基因的转导开始多采用逆转录病毒，近几年开始尝试用其它载体，如单纯疱疹病毒本身，腺病毒及质粒DNA的直接注射等，对单纯疱疹病毒进行操作，保留其TK基因，去除那些编码神经毒性的基因如RR（核糖核酸还原酶）基因，成为单纯疱疹病毒的突变体hrR3，用此载体结合GCV治疗胶质瘤很有效。

腺病毒以其极高的转导效率及安全性备受青睐。Maron用腺病毒把HSVTK导入C6胶质瘤中，GCV治疗后，肿瘤体积缩小28倍，生存期延长了4倍。也有学者把含有HSVTK的质粒直接注射来转导，这种质粒表达载体较安全，易构建。也可应用较强的启动子和脂质体包裹提高转导效率和表达时间。HSVTK／GCV是第一个被批准用于人恶性胶质瘤临床试验的基因治疗系统。Oldfield报道7例接受HSVTK／GCV治疗的病人，其中5例肿瘤缩小，临床效果和安全性都较好。

其它研究机构有关这方面的报道尚少，总之仍处于实验阶段。

遗传性免疫增强法

本策略是通过增强免疫反应而获得有效的抗肿瘤效应。可通过细胞因子、导入肿瘤相关抗原和其刺激分子来实现。细胞因子是调控免疫反应所必需的。把细胞因子导入肿瘤、抗肿瘤效应细胞（LAK，CTL，TIL）或易于移植和在体内长期存活的载体细胞，使在肿瘤局部分泌高浓度的细胞因子，发挥抗肿瘤效应。目前已报道用于胶质瘤基因治疗的细胞因子很多，有IFNγ、IFNβ、IL1β、IL2、IL4、IL7、MCSF等。Wei和Nam分别用NIH3T3和内皮细胞把IL4和IL2导入C6和9L肿瘤内，可见肿瘤生长明显受抑，荷瘤鼠生存期延长。组织化学检测在注射部位有小胶质细胞、吞噬细胞、CD8＋NK细胞的浸润。Sobol等报道了1例星形细胞瘤病人，用自体肿瘤细胞混合IL2基因修饰的成纤维细胞，分10次皮下注射，病人细胞免疫反应增强，治疗4周后，肿痛有明显的坏死。

但是，由于细胞因子生物学作用多样性，其与疾病发生发展的关系相当复杂，加上细胞因子在体内处于一个复杂的细胞因子网络（Cytokinenetwork）之中，并受到整体调节，如何在体内充分发挥其治疗作用仍需进一步研究。

肿瘤的发生与肿瘤细胞逃避机体免疫反应有关，这是由于肿瘤细胞免疫原性比较差，不足以刺激机体产生抗肿瘤的免疫反应。导入肿瘤相关抗原，提高肿瘤细胞的免疫原性，从而达到抗肿瘤的目的。Asai把smyc基因与巨细胞病毒启动子结合转导C6、9L胶质瘤，抑制了肿瘤的形成。这是由于smyc的表达刺激C6、9L肿瘤相关抗原提呈给T淋巴细胞，激活了宿主的免疫反应。缺陷型单纯病毒Ⅰ型（dlsptk）治疗胶质瘤有效，部分是由于病毒的感染，肿瘤细胞表面产生新抗原而诱发的免疫反应所致。B7是激活CTL细胞的第二个信号，B7分子的导入可激活CD8＋CTL细胞，引起肿瘤消退。Yang等把B7.2cDNA用质粒导入P815细胞中，引起P815肿瘤的消退，而且对P815的再次攻击产生抵抗。Zitvogel把IL12和B7.1共同导入肿瘤细胞中，抗肿瘤效应更明显。这种联合应用两种或多种方法可能成为今后治疗肿瘤的一个方向。

目前进行胶质瘤基因治疗的方法和策略很多，但都处于实验阶段。几种用于人肿瘤基因治疗的方法中，疗效满意的并不多。基因治疗的发展受限于分子生物学技术和肿瘤病因学的研究进展，根据肿瘤是一种多基因遗传病的理论推测，随着胶质瘤所涉及恶性转化的所有异常基因表达的阐明，这种针对肿瘤发生的基因治疗，一定会有美好前景。

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更新时间：2019-12-27 16:38

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