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复发性恶性胶质瘤3级贝伐单抗联合伊立替康治疗

恶性胶质瘤,包括世卫组织4级肿瘤或多形性胶质母细胞瘤(GBM)和世卫组织3级肿瘤,如间变性星形细胞瘤(AA)、间变性少突胶质细胞瘤(AO)和间变性少突星形细胞瘤(AOA),是最具破坏性的癌症,占西
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  恶性胶质瘤,包括世卫组织4级肿瘤或多形性胶质母细胞瘤(GBM)和世卫组织3级肿瘤,如间变性星形细胞瘤(AA)、间变性少突胶质细胞瘤(AO)和间变性少突星形细胞瘤(AOA),是最具破坏性的癌症,占西方国家所有癌症的0.5%至1%。恶性胶质瘤因其位置、侵袭性生物学行为和弥漫性浸润性生长而面临独特的挑战,这些因素导致严重和渐进的残疾,并在大多数情况下导致死亡。尽管外科手术和放射治疗在过去的30年里取得了进步,但在大多数情况下,肿瘤的生长只能得到暂时的控制。尽管新诊断的3级恶性胶质瘤显示出比4级肿瘤更好的术后治疗反应,复发时,补救疗法提供了本质上的缓解益处。

恶性胶质瘤

  血管增生或新血管生成是恶性胶质瘤的组织病理学特征。恶性胶质瘤过度表达血管内皮生长因子(VEGF),其水平与肿瘤血管分布和分级直接相关,与预后相反。因此,血管内皮生长因子及其受体是重要的治疗靶点。

  贝伐单抗是一种人源化鼠单克隆抗体,结合血管内皮生长因子-α,从而阻止血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体1和血管内皮生长因子受体2的相互作用和激活。贝伐单抗联合常规化疗显著提高转移性结直肠癌和肺癌患者的生存率和乳腺癌患者的无进展生存期。贝伐单抗已被美国食品和药物管理局批准与伊立替康联合治疗结直肠癌,作为卡铂和紫杉醇联合治疗非小细胞肺癌的一线治疗,并已获得与紫杉醇联合治疗转移性HER2阴性乳腺癌患者的加速批准。

  伊立替康是一种拓扑异构酶ⅰ抑制剂,对复发性恶性胶质瘤。基于贝伐单抗联合伊立替康在结直肠癌中的活性,我们针对复发恶性胶质瘤患者启动了该方案的二期试验。最初的32名患者接受了治疗,其中4级肿瘤23例,3级肿瘤9例。在该队列中记录了足够的安全性后,又招募了第二个队列,使用更频繁的伊立替康方案进一步评估该方案,并将3级恶性胶质瘤患者的数量增加到有统计学意义的水平。

  总体而言,研究方案具有可接受的毒性。然而,对队列2中的患者给予更频繁的伊立替康给药方案与毒性增加相关,这通常需要减少剂量或停止研究。因为两组疗效相当,但第2组患者毒性更大,所以第1组患者使用伊立替康给药方案更可取,并将用于未来的研究。

  贝伐单抗导致动脉和静脉血栓形成的风险众所周知。在我们的研究中,一名患者出现动脉中风,四名患者出现静脉血栓,发生率分别为3%和12%。鉴于我们研究中患者数量少,以及脑肿瘤患者血栓形成的内在风险,需要进行额外的研究来进一步确定用贝伐单抗治疗的恶性胶质瘤患者中动脉和静脉血栓形成的发生率。

  据我们所知,以前在接受贝伐单抗治疗的患者中没有观察到TTP病例。事实上,已经描述了对玻璃体内贝伐单抗反应的继发于TTP的视网膜中央动脉闭塞和视网膜中央静脉闭塞的合并病例。然而,玻璃体内注射贝伐单抗的风险不同于静脉注射。然而,一个可能与贝伐单抗相关的血栓性微血管病患者的病例报告发表于柳叶刀肿瘤学。血栓性微血管病可能表现为TTP病。此外,化疗被认为会增加患TTP病的风险。在我们的研究患者中,贝伐单抗和伊立替康之间的TTP病病因仍不确定。

  放射治疗和替莫唑胺后疾病进展的既定治疗方法不适用于3级恶性胶质瘤患者。我们的结果与复发的3级恶性胶质瘤患者的其他研究结果进行了比较。在首次复发时接受替莫唑胺治疗的162名AA和AOA患者中,Yung报告的影像学应答率、中位全氟辛烷磺酸和6个月全氟辛烷磺酸率分别为35%、21.6周和46%。我们的结果,包括影像学反应率、中位全氟辛烷磺酸和6个月全氟辛烷磺酸比率分别为61%、30周和55%,表明贝伐单抗和伊立替康联合治疗的优势,特别是因为我们的患者群体在之前的替莫唑胺治疗后患有进行性疾病,并且比Yung报道的患者群体进行了更严格的预处理。我们的结果还与Wong的结果进行了比较,Wong报告了150例复发性急性胰腺炎患者在8个连续抢救方案下的影像学应答率、中位全氟辛烷磺酸和6个月全氟辛烷磺酸率分别为14%、13周和31%。

  在我们的研究中,少数AO组织学患者排除了基于3级组织学的潜在结果差异的有意义的结论。尽管如此,我们观察到一个更好的6个月全氟辛烷磺酸的趋势(62%的人工臭氧层对52%的人工臭氧层)和中位全氟辛烷磺酸(50周人工臭氧层对28周人工臭氧层),但这并不意味着操作系统的改善。

  3级恶性胶质瘤的众所周知的预后因素(主要是基线的卡氏表现状态和年龄)与操作系统和全氟辛烷磺酸之间缺乏相关性,这可以通过我们研究中患者数量少和我们研究人群的人口统计学分布非常均匀来解释。也有可能是治疗本身抵消了一个细微的差别。

  作用机制不同于脱氧核糖核酸烷基化的新治疗方案势在必行,因为几乎所有3级恶性胶质瘤患者在替莫唑胺治疗后都会出现疾病复发,这意味着化疗耐药性的演变是治疗失败的一个重要因素。甲基鸟嘌呤甲基转移酶是替莫唑胺抗性的关键介质。拓扑异构酶1抑制剂伊立替康不受甲基鸟嘌呤甲基转移酶的影响。然而,单剂伊立替康的抗肿瘤效果令人失望,在恶性胶质瘤患者中有效率为0%至17%,6个月PFS低于25%,复发GBM和3级恶性胶质瘤患者之间没有显著差异。相比之下,我们目前的研究和先前对复发性格林-巴利综合征患者的报道表明,伊立替康联合贝伐单抗具有显著、持久的抗肿瘤益处。在评估血管内皮生长因子导向疗法时,显示出的持久抗肿瘤益处(仅与肿瘤反应率相比)是最基本的,因为已知血管内皮生长因子抑制导致血管通透性降低,这可以解释影像学改善,但不能解释延长的全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸。与单独使用伊立替康相比,贝伐单抗和伊立替康联合使用疗效更好的原因尚不清楚。一种可能性是用血管内皮生长因子导向疗法观察到的肿瘤脉管系统的正常化可以降低间质压力,改善组织氧合,并增加伊立替康对肿瘤的递送。该方案的另一个潜在作用机制可能涉及贝伐单抗抑制与胶质瘤干细胞相关的血管生成。

  总之,我们表明贝伐单抗和伊立替康联合治疗3级复发恶性胶质瘤有显著疗效。该方案获得了显著的影像学反应率,但更重要的是,与历史对照组的结果相比,患者的全氟辛烷磺酸和总有机碳延长了。此外,该方案与可接受的毒性相关,特别是在2周间隔时间表(队列1)治疗的患者中。一项在复发的3级恶性胶质瘤患者中进一步评估该方案的随机三期研究表明,应考虑基于组织学和遗传因素(如1p/19q状态)的分层。此外,应考虑对复发的3级恶性胶质瘤患者进行额外研究,以确定贝伐单抗与其他抗肿瘤药物的疗效和毒性。最后,在新诊断的3级恶性胶质瘤患者的治疗中加入贝伐单抗可能会进一步提高疗效。

 

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