胶质瘤侵袭的机制是怎么样的？

编辑：网络 | 发布时间：2019-12-09 14:00 | 点击次数：0次

过去认为，肿瘤扩散是被动过程，即瘤细胞是由迅速增殖后产生的内部压力报人邻近组织的，但这种假说不能解释良性肿瘤不能扩散的事实。以后研究表明，肿瘤侵袭是一多因素参与、多步骤...

过去认为，肿瘤扩散是‘—被动过程，即瘤细胞是由迅速增殖后产生的内部压力报人邻近组织的，但这种假说不能解释良性肿瘤不能扩散的事实。以后研究表明，肿瘤侵袭是一多因素参与、多步骤完成的主动过程。瘤细胞从瘤灶脱离向邻近组织侵袭在分子水平上可为三步：①粘附，肿瘤细胞与胞外基质中的层粘连蛋白(LN)、纤维连接蛋白(FN)相识别；.②降解，即瘤细胞释放各种水解酶．降解粘附部位的组织，为瘤细胞的移动创造条件；③移动，瘤细胞在动力因子的作用下向远处迁移，其中化学趋化因子、化学激活因子等发挥重要作用。胞肿瘤与其他肿瘤在侵袭过程中既有共同点，又有其特殊之处，其原因在于颅内环境与颅外环境存在较大差异。下面就最近的研究成果，阐述胶质瘤侵袭生长机制。

胶质瘤细胞与胞外基质的识别、粘附

1、整合素(intqhns)整合素由a、β；两个亚单位组成，有20多个亚型，这些亚型在各种肿瘤中表达频率有所不同，如Q4βI、a1、βI、dIb33等主要在黑色素瘤中表达，a5β1主要在乳腺癌和小细胞肺癌中表达；人脑胶质瘤表面也有大量整合素表达，如a3、a5、a7、β1β3整合素主要介导细胞与胞外基质的识别和粘附.Paulus四等发现；有的整合素促进瘤细胞的侵袭，如βlβ3等，有的则抑制瘤细胞的侵袭如a5、a6。整合素都参与介导细胞与胞外基质的粘附，为什么有的促进侵袭?为什么有的抑制侵袭?目前机理尚不清楚。

2、大脑特有的透明质酸粘合蛋白，透明质酸广泛存在于全身各系统的胞外基质中，通过与脑外基质中特定的粘合蛋白结合发挥特定的作用。最近在人脑胶质瘤中发现一种特异性很高的透明质酸粘合蛋白，它仅在胶质瘤中表达，且需要特定的颅内环境。脑特有的透明质酸粘合蛋白称为beHAB。研究表明，Behab在胶质瘤的侵袭性生长中发挥十分重要的作用，其机制可能为：瘤细脑膜表面有2种受体CD44和RHAMM(透明质酸介导的移动受体)，这两种受体届细胞表面粘附分子，主要参与细胞之间、细胞与基质之间的特异性粘附，现在认为，CD44、EHAMM正是通过与BEHAB等粘合蛋白的结合，促进瘤细胞的侵袭和转移。

3、神经细胞粘附分子[NCAM)。Addenon等发现，2个胶质瘤细胞系班4c和服m的浸袭力迥然不同。BT4c的侵袭力弱，而BT4m很强，进一步研究发现，两者的区别在于：BT4c细胞表面表达大量神经细胞粘附分子(NCAM)，而BT4C不表达NCAM分子。于是推测，NCAM分于能抑制瘤细胞的迁移、浸袭。随后，如下的实验证实了这一点：①将NCAM固定在玻片上，使BT4c、BT4cn分别与NCAM结合，结果，BT4c与NCAM结合，而BT4cn不与NCAM结合；2、将NCAM的cDNA转人删cn细胞后BT4m细胞的侵袭力在体外实验中明显下降。在体内实验，其侵袭力也有下降，面且生长速度减慢，表明NcAM小仅具有粘附功能，而且与肿瘤生长调节有关。

胶质细胞周围微环境的改变

正常情况下，脑组织中的胞外基质稠厚、硬度高，有利于维持脑细胞的形态、功能，在大脑发育阶段，脑组织的基质较稀、较软，有利于神经细胞的移动、袖突的延伸。有趣的是．在胶质瘤时，胞外基质也变得稀、软，于是很容易想到这与瘤细胞的迁移、侵袭相关，为什么会变稀呢?研究发现，一系列蛋白水解酶参与了这些变化。这些蛋白水解酶可分为4大类：基质金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶、肮氨酸蛋白酶及天门冬氨酸蛋白酶。细胞外基质(ECM)主要由胶原、糖蛋白、蛋白多糖及氨基葡萄糖组成t因此基质的降解需要多种蛋白水解酶参与。

胶质瘤细胞运动的动力因子

自分泌动力因子(AMF)、自趋化因子(ATX)等为瘤细胞的运动提供动力。胶质瘤来源的动力因子称为GMF,已从胶质瘤中分离出来，约10ku大小，酸性条件下稳定，对胶质瘤细胞同时有化学激活和化学趋化作用。ohnishi等选择了两种侵袭力强的细胞系(c6、T98G)和两种侵袭力弱的细胞系(A172、A92)，并观察它们在GMF作用下运动能力的强弱．结果发现同样条件下，C6、T988G瘤细胞穿过人工基膜屏障移向GMF的数量远远超过A172和观细胞系。这一方面证明肋F对胶质瘤细胞发挥了吸引、趋化作用，同时也表明瘤细胞自身的特性决定了其侵袭力的强弱。

瘤细胞的自身特性与侵袭力

胶质瘤细胞和正常胶质细胞相比，形态上有如下改变：①变小变硬；②呈梭形。这样的形态合利于穿越胞外基质向远处侵袭。研究表明，胶质瘤细胞膜存在一种氯离子为主的阴离子通道蛋白，该通道蛋白使阴离子外流，从而引起Nal和水分流失，细胞变小、变硬。阴离子通道蛋白表达的高低与胶质瘤细胞侵袭力、恶性程度止相关。

生长因子与胶质瘤侵袭

有几种生长因子与恶性胶质瘤的侵袭力有关。包括血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(ECF)、转化生长因子(TG5p)、血小板衍化生长因子(PDGF)，这些因子有一共同特点，即促进肿瘤新生血管的形成。之所以认为与肿瘤侵袭有关，就是因为它们的促血管形成作用。研究表B6，肿瘤在没有新生血管形成之前形成的肿块不超过2mm大小，所以新生血管形成对肿瘤的增大、侵袭至关重要。

其他机制

临床及动物实验观察到胶质瘤的侵袭除向瘤周脑实质侵袭外，还常见沿血管基底膜和有髓神经纤维(白质)的侵袭。

1、沿系底膜的侵袭在血管基底膜，Fv型胶原纤维围绕血管内皮细胞形成一多层网眼状结构，其上结合着蛋白聚糖和糖蛋白等基质蛋白。瘤细胞表面的粘附分子(如整合素、凝集素)可与血管基膜上的基质蛋白识别，并粘附。但动物实验及文献资料表明，即使高皮恶性的胶质瘤，其血管基底膜也保持完整，瘤细胞并不穿透内皮细胞进入血管腔。所以推断胶质瘤细胞沿着血管基底膜表面结构扩散。

2沿着有髓神经纤维的侵袭胶质瘤一个显著的特点是沿着有髓神经纤维(白质)向远处侵袭。我们知道，胞外基质被蛋白水解酶降解后，瘤细胞得以进入白质，但白质具有抗粘附和抑制瘤细胞迁移、生长的作用，这似乎和胶质瘤沿白质纤维远处侵袭这一显著特性相矛盾。进一步研究发现，白质中的有髓纤维存在多种具有识别和粘附作用的蛋白，其中一种叫髓磷脂相关蛋白(MAG)，它沿著螺旋状脑浆通道和铡鞘外层均有表达，这种分布形式有利于将毗充分暴露给胶质瘤细胞，有利于识别、粘附。我们可以这样设想，白质总体上是排斥性的，而白质中的纤维却是具有粘附性的，因此进入白质的瘤细胞很容易粘附在有韶纤维上。An此哪等发现，c6细胞能克服髓磷脂中的阻力而表现出较强的迁移能力，这与基质金属蛋白酶密切相关。可见，瘤细胞粘附到有韶纤维后还需蛋白水解酶作用，使有铡纤维成为一低阻力的移动系统，如火车行驶在铁轨上一样，有力地促使肿瘤向远处侵袭。

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更新时间：2019-12-28 23:17

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