胶质瘤基因治疗是什么？

编辑：网络 | 发布时间：2019-12-16 22:12 | 点击次数：0次

胶质瘤基因治疗的进展作者苏君关键词胶质瘤基因治疗胶质瘤基因治疗的实验研究始于80年代末。随着分子生物学技术的进步和肿瘤发病机制研究的深入，恶性肿瘤的基因治疗...

胶质瘤基因治疗的进展，胶质瘤基因治疗的实验研究始于80年代末。随着分子生物学技术的进步和肿瘤发病机制研究的深入，恶性肿瘤的基因治疗越来越受到重视，接下来小编将胶质瘤在突变补偿、分子化疗和遗传性免疫增强三方面的研究情况加以综述。

胶质瘤基因治疗是什么？

1突变补偿

目前对肿瘤的病因学研究发现，肿瘤的发生与癌基因的激活和抑癌基因的失活有关。突变补偿就是消除激活的癌基因或增强抑癌基因的功能。

1.1消除激活的癌基因包括反义核酸、核酶和单链抗体技术。反义核酸是指与体内某RNA或DNA序列具有互补顺序，并能通过碱基配对与互补链杂交，从而影响其转录或翻译过程的RNA或DNA片段。癌基因反义核酸的导入，抑制了癌基因编码蛋白质的合成，从而抑制癌基因的功能。胶质瘤常过表达一些生长因子。TGFβ是一种T细胞抑制因子，用反义TGFβ表达质粒转导9L胶质肉瘤细胞，可使荷瘤鼠长期生存率达100%，12周后肿瘤消失，淋巴结效应细胞增加了3～4倍。VEGF可促进血管内皮细胞的分裂，把VEGF/VEGFR的通路打断，可抑制肿瘤血管的形成。Saleh等把C6胶质瘤细胞用反义VEGF的真核表达载体转导，VEGF的表达水平下降，组织学检查见肿瘤内血管数目减少且有很大程度的坏死。肽生长因子bFGF对胶质瘤的增殖、浸润有刺激作用。反义bFGF使U87胶质瘤细胞增殖被抑制70%[3]。Trogan等发现恶性胶质瘤有IGF1异常表达，此表达异常可促进肿瘤的生长;反义IGF1的导入，成功治疗了转基因鼠的脑内胶质瘤。

虽然反义核酸治疗恶性肿瘤有一定效果，但也有局限性，不能转运足够的反义核酸到靶细胞而达到长期逆转肿瘤的目的，现已设计了一种具有催化活性的反义RNA，又被称为核酶(ribozyme)，它不仅可与RNA结合，同时还能使其裂解，可反复使用。多形性胶质母细胞瘤(GBM)表达CD44粘附分子，设计了两种锤头核酶(hammerheadribozymes)来抑制CD44的表达。两种核酶定靶于CD44的外显子2上，对转录的CD44S、CD44R1RNA进行剪切，流式细胞仪(FCM)检测显示了其对CD44转录的裂解作用，这样降低了CD44的表达。

单链抗体技术是利用抗体的特异性和高亲合特征，对表达抗体的基因进行操作，使其在抗原结合区表达，又被称为内抗体(intrabody)。erbB2在许多肿瘤，特别是一些腺癌中过表达，将erbB2单链可变区抗体(scFV)基因导入肿瘤细胞内，可抑制erbB2跨膜蛋白质的过表达，引起明显的细胞生长抑制[6]。这种敲除(knockout)癌基因的方法很有效，也很有前途，但这方面报道较少。

1.2增强抑癌基因的功能P53是普遍公认的抑癌基因，是一种多功能蛋白质。它可以调节转录，监控细胞周期，激活细胞凋亡，控制DNA的复制与修复，也发挥着保持基因组稳定的作用。许多肿瘤都发生P53的点突变，突变使P53抑癌功能丧失，而获得了肿瘤的形成能力。Frankel等[7]报道，在40例胶质瘤中有16例(40%)发生了P53突变。Badie等[8]用AdP53转染9L细胞进行体内、外试验，PCR和Westennblot证实了P53的转录和表达，抑制了肿瘤细胞的生长，使肿瘤体积缩小。Morita等对521例多形胶母细胞瘤病人进行回顾性分析，其中10例生存期≥7年，这10例中有4例P53过表达，表明GBM病人的长期生存可能与P53的过表达有一定的关系。

新近又发现一种抑癌基因P21WAF1/CIP1，为野生型P53激活片段，也是周期依赖激酶的抑制剂。用AdP21WAF1/CIP1转导肿瘤细胞，可抑制其增殖和肿瘤形成。P16(CDKN2/MTS1)是一种具有许多特性的肿瘤抑制基因，在胶质瘤中缺失率高达50%。Fueyo等用Ad5RSV16将P16基因导入胶质瘤细胞，可直接合成功能性的P16，明显抑制了细胞的生长，改善了被转导细胞的恶性表型。

2分子化疗

该方法是将毒素基因释放到肿瘤细胞而达到化疗辐射的作用。在这方面研究最多、最深入的是HSVTK/GCV系统。HSVTK基因表达产物可使对哺乳细胞无毒或低毒的核苷类似物(GCV或ACV)转换成毒性的GCVTP，抑制DNA多聚酶并掺入到DNA链中，导致肿瘤细胞的死亡。有关这方面报道较多，大多是采用产生HSVTK的逆转录病毒颗粒的包装细胞转导各种胶质瘤细胞，GCV治疗后，发现肿瘤完全消退。也有对转导动力学和毒性进行了试验，发现该系统对小鼠、大鼠和猴基本是安全的;也未检测到插入突变和有复制能力病毒的产生。胶质瘤细胞处于活跃的增殖状态，易被自杀基因TK转导。但也存在正常细胞转导表达TK基因导致组织损伤的可能性，如肠上皮和骨髓细胞被转导可引起腹泻和骨髓抑制，为此，研究者们克隆了只在特异组织表达的启动子基因，用MBP启动子与HSVTK结合就可只转导胶质瘤细胞，GCV治疗后使肿瘤消退，避免了腹泻和骨髓抑制等副作用。

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更新时间：2019-12-28 20:13

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