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胶质瘤复发治疗方案

分析新诊断的胶质母细胞瘤患者放疗后并发和辅助替莫唑胺治疗后的初始复发模式,探讨包括手术、立体定向放疗、化疗在内的挽救治疗后的累计复发模式。 回顾性分析21例同时应用替莫唑胺
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  分析新诊断的胶质母细胞瘤患者放疗后并发和辅助替莫唑胺治疗后的初始复发模式,探讨包括手术、立体定向放疗、化疗在内的挽救治疗后的累计复发模式。

  回顾性分析21例同时应用替莫唑胺和局部放疗复发的胶质母细胞瘤患者(男性11例,女性10例;年龄中位数,57岁;范围,27-74)。美国临床肿瘤学学会神经肿瘤学工作组的反应评估提出了新的反应标准来评估疾病的进展。复发的模式是由复发肿瘤的位置和照射剂量之间的关系决定的。相对于规定的等剂量线,确定了中心、田间、边缘和田间复发。远处复发的手术定义为室管膜下或播散性疾病。我们评估了每位患者复发的初始和累积模式。

胶质瘤治疗

  复发患者的中位随访为初次手术后501天(范围217-1815)。初始复发以14例为中心(66.7%),4例为内复发(19.0%),无一例为边缘复发(0%),2例为外复发(9.5%),4例为远处复发(19.0%)。一名病人同时有中央和外地复发,两名病人同时有中央和远处复发。在累积复发模式的分析中,我们排除了5例初次复发后未进行扫描的患者,并纳入了其余16例患者。累积复发以11例为中心(68.8%),5例为中心(31.3%),3例为边缘(18.8%),5例为中心(31.3%),14例为远处(87.5%)。抢救治疗方面,11例(52.4%)、11例(52.4%)、17例(81.0%)患者分别行手术、立体定向放疗和化疗。18例(85.7%)患者在分析时死亡,其中16例(88.9%)出现远处复发,这可能是直接死亡原因。

  放射治疗后胶质母细胞瘤的复发模式,以及伴随的和辅助的替莫唑胺最初主要集中在中心,临床过程中经常发现远处复发。更好的局部控制和预防远处复发,包括有效的抢救治疗,似乎很重要。

  胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)是一种原发性恶性脑肿瘤,局部侵袭性强,预后差。对于新诊断的GBM,标准的治疗方法是最大限度的安全切除,然后进行放疗,同时/辅助化疗,使用替莫唑胺(TMZ)。在评估对GBM治疗的反应时,Macdonald等人定义的反应标准被广泛采用。肿瘤反应的评估是基于计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)上增强对比的肿瘤的大小,考虑临床状态和皮质类固醇的剂量。然而,最近的研究报道了这些标准的一些局限性。主要的限制是Macdonald的标准依赖于对比度增强的变化。对比度增强的大小或强度受各种因素的影响。特别是TMZ的出现以及贝伐珠单抗等抗血管生成治疗的出现,使得肿瘤的假进展、假反应等现象的出现,使得对肿瘤反应的评估变得困难。

  最近,有报道称tmz放化疗后复发模式。这些研究主要基于Macdonald的标准或各机构修改后的标准。美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,RANO criteria)神经肿瘤学(Neuro-Oncology,RANO)工作组提出了新的反应标准,以克服Macdonald标准的困难。在本研究中,我们参照RANO标准,回顾性分析了以tmz为基础的放化疗后GBM的初始复发模式,并研究了抢救治疗后失败的累积模式,包括手术、立体定向放疗(SRT)和化疗。据我们所知,这是首次使用RANO标准对胶质母细胞瘤复发模式进行回顾性分析的报告。

  在我们的研究中,中心复发是初期复发的主要模式,这一发现与近期其他报道一致。在TMZ时代,最初的失败模式似乎仍然是中心,似乎是不可改变的。总结了我们的研究与之前报道的研究的对比。每个机构的目标描述和分析复发模式的方法略有不同,有时甚至大不相同。在我院,无论是在初始场还是推进场,目标圈定都相对较小。然而,复发模式显示出几乎相同的趋势。在我们的研究中,中心复发的比例似乎略低。这要归功于分析方法。我们在boost领域的临床靶体积最小,因此由于分析的性质,复发肿瘤的体积很容易超出60 Gy 95%等剂量线。在我们的研究中,中心和现场复发的比例共为81.0%(21例患者中的17例)。这个值与以前的报告中几乎相同。此外,我院边缘复发的比例较低。这些结果表明,一个更大的场似乎是不必要的,这可以帮助限制正常脑组织的辐射体积。

  胶质母细胞瘤的最佳治疗体积尚未确定。例如,欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)和放射治疗肿瘤学组(RTOG)的目标描述指南就有很大的不同。在EORTC指南中,CTV被定义为增强对比的病变加上2-3厘米的边缘,在初始和增强辐射场[1]之间不改变。另一方面,在RTOG指南中,CTV定义为初始场的瘤周水肿+2cm,升压场的残余肿瘤+2cm(如RTOG 0525和RTOG 8525试验)。在我们医院,治疗量相对较小,尤其是在boost领域。自20世纪80年代适形前放疗时代以来,初始和推进场技术不断得到应用。在初始场和升压场,肿瘤到场边缘的距离分别为3 cm和1 cm。其次,自20世纪80年代至今,肿瘤到视野边缘的边缘是一致的。在tmz前期,Shibamoto等[13,14]报道,近90%的GBM患者在照射量范围内发生了初始复发,我院极少发生边缘复发。此外,Chang和他在德克萨斯大学安德森癌症中心(MDACC)的同事[15]报告了有限辐射场下的初始复发模式。在boost领域,MDACC对CTV的目标描绘与我院相同。初始场CTV为GTV+2cm,未故意纳入瘤周水肿,小于我院。然而,几乎所有的初始复发都是在全剂量范围内发生的。考虑到这些发现,我们认为较小的目标容量可能被认为是有效的。在未来的前瞻性研究中,需要证明使用较小目标体积的有效性。

  对于复发的GBM,我们积极进行抢救治疗,包括手术和SRT。在我们的研究中,尽管只对复发患者进行了评估,但总体生存率似乎还不错。我们认为这种延长的生存是由于积极的局部挽救治疗,以及冰疗法的挽救化疗,这是我们针对复发GBM的第一个方案。另一方面,每次抢救治疗后,局部复发持续观察,几乎所有患者均出现远处复发。Milano et al.报道了累加复发模式,并显示那些存活时间较长的患者经常出现远处复发。这可以解释为患者可能存活更长时间,直到遥远的复发发生,然而尚不完全清楚包括抢救治疗在内的更好的局部控制是否有助于延长生存时间。在我们的结果中,几乎所有死于远处复发的患者都经历了持续的局部失败,直到远处复发。一旦远处复发明显,预后非常差,尽管很难知道直接死亡原因是局部和/或远处衰竭。我们想提出至少两个假设:第一,由于局部控制的持续失败,远处复发发生;第二,远处复发是指在最初治疗时无法发现的疾病的表现。据我们所知,在遥远的复发之后没有有用的方法存在。预防远处复发的策略,包括更好的局部控制和抢救治疗,似乎很重要。

  另一方面,遗传背景似乎也会影响复发模式。Brandes等人的研究表明复发模式与o6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶(MGMT)-启动子甲基化状态相关。他们报告说,与MGMT甲基化状态的患者相比,MGMT未甲基化状态的患者更有可能出现中心复发。在这篇报告中,我们没有调查MGMT甲基化的状态,也不能得出这种状态如何影响我们的结果。根据遗传状况等生物学信息制定治疗策略似乎是未来的首选。

  据报道,假性进展出现在1-10个月,通常在TMZ[17]初始放化疗结束后3个月内。伪进展的确切机制尚未完全阐明,但有人认为这一现象代表了亚急性放射反应和治疗相关坏死之间的连续性。最近的一项研究表明,这种现象可以通过mgmt启动子甲基化状态来预测,并可能成为基于tmz的GBM放化疗后生存获益的潜在标志物。在我们的研究中,虽然我们没有评估MGMT状态,但在非复发患者中假进展更为常见(37.5%;16例患者中6例比复发患者(9.5%;21个病人中的2个)。这一结果与之前的报道一致,提示假进展可能是更好的临床结果的预测标志。

  本研究的局限性在于其回顾性、抢救治疗的异质性、遗传背景信息的缺乏以及样本量小。然而,本研究基于新的应答标准提供了一些证据,并显示出与以往报道相同的复发模式趋势。据我们所知,这是首次使用RANO标准对胶质母细胞瘤的初始和累计复发模式进行回顾性分析。此外,MRI在我院的应用相对频繁,有助于我们更准确地了解肿瘤退变或进展的变化及累计复发情况。此外,虽然只有以生存为终点的前瞻性研究才能解决这一问题,但有限边界的靶区划定被认为支持了最近的其他报告,在未来的治疗中更可取。

  GBM的初始复发模式主要集中在中心,但在初始治疗后的早期阶段,必须谨慎注意假性进展。初发复发后,远处复发也很常见。更好的局部控制和预防远处复发,包括有效的局部抢救治疗,似乎很重要。

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