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脑肿瘤的免疫治疗:恶性胶质瘤的现状及发展。

恶性肿瘤胶质瘤的免疫治疗策略抗PD-1免疫治疗也被研究用于rGBM,其中新辅助疗法pembrolizumab,在术后继续进行辅助治疗,与术后PD-1阻断疗法相比,OS明显改善(mOS,137vs75个月)。
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  神经胶质瘤是颅内最常见的原发恶性肿瘤,其治疗方法受到限制,且总体生存率不高。目前,免疫治疗已经成功地应用于各种癌症,促进了类似治疗的发展,从而激活病人免疫系统,消灭胶质瘤。

  恶性肿瘤胶质瘤及当前治疗方向

  脑胶质瘤是最常见的恶性脑肿瘤。成年患者以弥漫性肿瘤为主,呈I级至IV级变化。遗憾的是,大多数胶质瘤患者的存活率很低,而最常见的亚型胶质母细胞瘤(GBM)患者中仅有5%在积极治疗后能存活超过5年。

  针对目前治疗策略的局限性,有关专家还在不断地探索。值得注意的是,癌症免疫疗法已经为许多癌症类型带来了令人振奋和重要的治疗效果,并且引起了人们对神经胶质瘤治疗空前的兴趣。利用免疫系统,免疫治疗可获得长期缓解,且副作用极小。

脑肿瘤治疗

  最新研究表明,脑内可出现免疫治疗的抗癌反应,这为恶性胶质瘤的治疗策略的制定奠定了基础。下面,我们回顾一下作为恶性胶质瘤治疗的免疫疗法(图1),讨论了这一方法的挑战和争议,并探讨了可能克服顽疾的新方法。

  恶性肿瘤胶质瘤的免疫治疗策略

  已确认,程序细胞死亡蛋白及其配体(PD-1和PD-L1)和T淋巴细胞相关的细胞毒性抗原4(CTLA-4)是阻碍免疫反应的主要影响因素。在PD-1(nivolumab和pembrolizumab)、PD-L1(atezolizumab和durvalumab)和CTLA-4(ipilimumab)中抗单克隆抗体(mab)可以增强抗肿瘤反应,方法是重新激活细胞毒性T淋巴细胞。但是,第三期对369例GBM复发患者的临床试验进行了比较,发现贝伐单抗(rGBM)没有证明纳武单抗的益处,它仅仅是一种类似于操作系统的中间值(金属氧化物半导体,9.8vs10.0个月),但与贝伐单抗相比,无进展生存时间更短(PFS,1.5vs3.5个月)。

  对尼鲁单抗联合伊匹单抗或作为rGBM的单一药物治疗进行了进一步的研究。尽管单用尼鲁单抗的耐受性好于合用,且疗效相当,40名患者中只有3名达到部分缓解(PR)。同时,两项回顾性研究显示,抗pd-1挽救性治疗对反复发作的高级别胶质瘤(HGG)患者并没有好处,接受Pym单抗的患者mOS治疗时间只有4个月。该项目包括pembrolizumab;另外一个研究报道了使用Python单抗或Neurobrobrozumab同时或不同时使用贝伐单抗6.6个月的mOS。

  抗PD-1免疫治疗也被研究用于rGBM,其中新辅助疗法pembrolizumab,在术后继续进行辅助治疗,与术后PD-1阻断疗法相比,OS明显改善(mOS,13.7vs7.5个月)。但是,在另一组GBM患者(mOS为7.3个月)中,新辅助药物尼鲁单抗没有得到明显的益处。

  各种方法失败的原因可能错综复杂,但似乎与缺乏生物标记物有关,可用于指导单个病人进行免疫检查(ICB)。PD-L1在非中枢神经系统恶性肿瘤(CNS)中的表达(TME)被视为肿瘤微环境的预测因子。但是,PD-L1表达并不频繁,而且在GBM中似乎也有变化。仅27%的失败的CheckMate-143试验患者PD-L1水平≥10%。

  肿瘤突变负荷(TMB)也是一个重要的预测指标,它能增加新抗原的数量,并引起强的抗肿瘤反应。支持尼鲁单抗在GBM和种系DNA双等位基因修复缺陷患者中的应用效果最好。在GBM患者中,另一个基因编码的DNA聚合酶epsilon(POLE)突变引起的TMB增高也引起了显著的派姆单抗反应。但是,典型GBMs的突变率较低,可能导致ICBs疗效下降。近来,基因组研究分析了免疫治疗应答的分子因子anti-PD-1GBM,发现磷酸酶和tensin同族突变与nonresponders免疫抑制表达相关,但是,随着增殖途径中浓缩激酶(MAPK)的反应发生变化,分子化的方法使患者选择初始免疫治疗。

  但是,反应性肿瘤表现出特殊的变化和演化分支,最终导致获得性耐药。另外,GBMs被认为是一种T细胞炎性较差或T细胞耗尽的肿瘤,与位于周围器官的肿瘤相比,对ICBs反应较小;CD8+肿瘤浸润在最终的分化表型中所占的高百分比(TILs)是造成治疗结果差异的另一个可能原因。另外,由于血脑屏障(BBB)的存在,抗体在中枢神经系统中对肿瘤的作用很小。与此同时,临床试验设计也需要考虑,因为不同的分组标准可能会影响不合格患者的治疗效果。举例来说,被招募的病人服用了大量的皮质类固醇,这明显影响了免疫治疗的效果,并在部分ICB治疗中产生了不良结果。

  展望未来

  以神经胶质瘤发生发展的关键基因或蛋白为靶点的药物研究陷入僵局。免疫治疗的目的是唤醒免疫系统,使其产生抗肿瘤免疫,这种免疫系统可以作为胶质瘤治疗的支柱,因为它能对各种肿瘤产生显著而持久的应答。当前胶质瘤免疫治疗的研究主要集中在免疫抑制性ICBs、疫苗、CAR-T细胞以及溶瘤病毒等,并取得了一些可喜的成果。

  但是,持续性的反应仍然很少,其主要原因可能是多方面的,包括:㈠高度免疫抑制性TME;㈡极少数和耗尽的TIL和骨髓中T细胞的骨髓隔离;㈡缺乏特异性和免疫原性肿瘤抗原;㈣单细胞水平的异质性和可塑性。此外,也有一些难以克服的次要障碍包括:㈠药物通过血脑屏障的渗透率低;㈡免疫治疗期间肿瘤和微环境的演变;㈢以及缺乏明确的标记来区分应答者和非应答者。

  常规护理和许多临床因素,包括皮质类固醇使用和肠道微生物群,都需要考虑到免疫疗法的病情,因为它们可能在一定程度上影响疗效。另外,临床前模型的不准确也与此有关,在某种程度上,免疫疗法的进展有限,因为它们对病人体内具有治疗活性的药物不能持续产生反应,而且缺乏人体胶质瘤的严格特性。举例来说,GL-261GBM模型中的高TMB帮助改善了ICB的疗效,而无法追踪的U87细胞像球一样在免疫缺陷的老鼠身上生长。免疫学模型、遗传工程模型、患者源异种移植的整合。

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